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遺傳性血管性水腫(HAE)台灣診療指引簡版

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馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

前言

在西元 1876年J.L Milton 首先發表第一個血管水腫的案例,西元 1888年Osler發表了第一個遺傳性血管水腫的案例,西元 1963年Donalson 等人發現遺傳性血管水腫與C1 inhibitor的缺乏有關。遺傳性血管性水腫(HAE)為一種罕見的原發性免疫不全症,屬於補體缺陷的免疫不全症。在西方國家盛行率可以高達五萬分之一,目前在台灣盛行率為七十萬分之一。遺傳性血管水腫是由C1抑制物(C1-INH)(SERPING1)缺乏一種體染色體顯性遺傳性疾病。當父母一方受到影響後代繼承50%的遺傳機率。約有25%的病例由自發性突變產生。遺傳性血管水腫的遺傳基礎是在C1抑制物有基因突變。C1-INH的基因編碼在染色體11q12-q13。超過150個不同的C1-INH基因突變已在遺傳性血管水腫病人被報告。遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。遺傳性血管水腫的發作可以經由自發性或經由誘發因子(誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件等)而誘發。粘膜下水腫如果涉及喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。

 

三種HAE亞型 

    HAE目前分為三種HAE亞型:

第一型HAE,佔病例的85%,其特徵在於功能和抗原性C1抑制物(C1-INH)缺乏或低下。
第二型HAE,佔病例的15%,其特徵在於正常或正常值的C1-INH抗原的血清濃度,但沒有功能活性或功能低下。
第三型HAE,家族中有兩位或以上的反覆發作HAE病人,但是病人的C1-INH的血清濃度與功能活性皆正常。

遺傳性血管性水腫台灣流行病學

在台灣,直到2017年,遺傳性血管性水腫仍然是非常罕見的遺傳性疾病(流行率1/700000),總共只有11個家庭(7,4,2,3,8,1,1,2,1,1,2個成員)32名患者(16名男性和16名女性),並且僅發現有10個突變。病人臨床症狀呈現皮下血管性水腫,喉水腫或胃腸道水腫合併腹水,呼吸窘迫甚至窒息死亡。病人皆通過實驗室檢查和/或基因分析確定診斷為遺傳性血管性水腫。
三十名患者為I型HAE,兩名患者為II型。沒有家族史因為新突變而產生的遺傳性血管性水腫佔6.25%(2/30)。患有臨床症狀的C1-INH血清濃度或功能低下的患者僅佔台灣地區68.75%,遠低於其他國家(95%)以前的報告。其他國外文獻報告中,腹部發作是遺傳性血管性水腫(93%的患者)中第二常見症狀,但台灣地區的腹部攻擊較少(36%)。我們的病人當中有一例為甲狀腺機能亢進(格列夫病),她在C1-INH基因第4個外顯子具有c.685 + 1G> T突變,以前全世界文獻從未報導過。儘管臨床上我們其中一個家庭的病人子女皆有明顯的遺傳性血管性水腫臨床表現,但是他們父母的遺傳為嵌合現象(Parental mosaicism)所以父母皆沒有遺傳性血管性水腫的臨床表現,而且他們都呈現正常C1-INH血漿濃度與功能。我們的一位遺傳性血管性水腫女性患者在遺傳性血管性水腫發作期間甚至形成兩前臂腹面多條水泡形成,這也是全世界非常罕見的報告。

 

HAE致病機轉

HAE主要的致病機轉為病人先天上抗原性C1-INH和/或功能缺乏或低下造成凝血因子XI和IX的持續活化,補體C4和C2的持續活化以及Contact cascade的Kallikrein持續活化High-molecular-weight kininogen,間接產生大量的Bradykinin因而造成病人血管擴張,微血管通透性增加,血管外水分滲出及皮下水腫。(如下圖)

1

 

HAE診斷的實驗室和基因檢查

我們最初篩檢臨床呈現反覆性血管性水腫疑似患者的C3和C4血清濃度,如果病人顯示正常的C3血清濃度但是低下的C4血清濃度,則病人可能是第一型或第二型遺傳性血管水腫病人,我們會繼續進行C1-INH 的檢查。如果C1-INH血清濃度下降則為第一型HAE病人;如果C1-INH血清濃度正常則可能為第二型遺傳性血管水腫病人,接著我們可以進行 C1-INH的功能活性檢查來確定診斷是否為第二型遺傳性血管水腫病人。對於第一型及第二型的病人我們也可以進行遺傳性血管水腫病人的SERPING1基因序列突變分析來確定診斷。

遺傳性血管性水腫診斷流程

遺傳性血管性水腫(Hereditary Angioedema)-

2018-01-20 23.11.23

2018-01-20 23.11.56

HAE藥物治療

HAE目前治療藥物

藥物 優點 缺點 最佳使用 認證批准狀態
Plasma-derived C1-INH(血清製成的C1-INH) Extensive clinical experience

Replaces deficient C1-INH

Long half-life

Infectious risk

Needs IV access

Limited supply

Expensive as prophylaxis

Acute attacks

Short-term

Long-term prophylaxis

Prodromes

Berinert: FDA approved for acute attacks

Cinryze: FDA approved for prophylaxis

Cetor in the EU

Recombinant C1-INH(基因重組製成的C1-INH) Replaces deficient C1-INH

No human virus risk

Scalable supply

Needs IV access

Short half-life

Potential for allergic reactions

Acute attacks

Short prophylaxis

Prodrome

rhC1-INH: approved for acute attacks
Ecallantide (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Subcutaneous administration

Antibodies may cause allergic reaction or neutralization

Short half-life

Box warning for anaphylaxis

Acute attacks in office or at home with a health care provider Kalbitor: FDA approval for administration by health care provider
Icantibant (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Stable at room temperature

Subcutaneous

Short half-life

Repeat dosing

Local pain or irritation

Home treatment of acute attacks

Ease to use during travel

Firazyr: approved in Europe and recently in the Unites States
Antifibrino-lytics(抗纖維蛋白溶解藥) Inexpensive

Oral administration

Adverse effect profile

Minimal to no effect

Not recommended Not recommended
FFP(新鮮冷凍血清) Inexpensive Higher risk of viral transmission

May worsen HAE attacks

No controlled studies have demonstrated effectiveness

Short-term prophylaxis and for attacks Used for acute attacks and short-term prophylaxis in HAE
Androgens(雄激素) Inexpensive, oral and effective Adverse effects are frequent

Risk might outweigh benefits for doses above 200 mg a day

Short- and long-term prophylaxis Danazol: approved for HAE

資料來源: Modified from Xu YY, et al. Clinical & Experimental Allergy 2013;43: 395–405

 

目前台灣尚待引進的HAE治療藥物

一•C1-INH(血清製成的C1-INH):BERINERT®

  1. 適應症:BERINERT®是一人體血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑,用於治療急性腹部, 面部, 或喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE) 發作的病患。

 

  1. 用法用量:BERINERT®用量為經靜脈注射體重每公斤為20 國際單位(IU)劑量。劑量不應低於20 IU/每公斤體重。

 

  1. 用藥指示:BERINERT®每瓶含有500國際單位(IU)的C1酯酶抑制劑,為凍晶粉末, 附有USP規格的無菌注射用水。BERINERT®僅供靜脈注射用。速率為每分鐘4毫升。

 

  1. 用於兒童:在安慰劑對照和開放延長試驗中, 針對12位HAE(年齡範圍在10至16歲間)的兒科患者, 進行BERINERT®的安全性和有效性評估。在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 18位有HAE (年齡範圍5至11歲間) 的兒科患者也進行了BERINERT®評估。在兒科族群中觀察到的安全性與成人試驗觀察到的情況相似。

 

  1. 用於老年人:在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 27位老年病者(年齡範圍65歲至83歲間)使用BERINERT®被評估。在老年族群中觀察到的安全性與在較年輕族群試驗觀察到的情況相似。

 

  1. 注意事項:

過敏症

可能發生嚴重的過敏反應。應立即提供腎上腺素治療急性嚴重的過敏反應。

血栓栓塞事件

嚴重的動脈和靜脈血栓栓塞 (TE) 事件已曾報告發生在使用建議劑量的 C1

酯酶抑制劑 (人) 產品, 包括使用BERINERT®在HAE病患。

喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE)發作

鑒於在急性喉部發作期間可能發生氣道阻塞, 應建議病患在使用BERINERT®

治療後立即在適當的醫療保健設施中注意觀察。

傳染媒介的傳播

因為BERINERT®是由人血製成的, 它可能含有傳染性的媒介(例如,新類型庫

賈氏症 (vCJD) 病原, 理論上, 庫賈氏症 [CJD] 病原) 可引起的疾病。

 

  1. 懷孕等級:在一項回顧性病例收集研究中, 20位孕婦在20至35歲間使用

BERINERT®,每次HAE發作而投予劑量最多達3,500 IU; 此報告在分娩期間沒

有併發症發生, 對其34新生兒也沒有任何有害影響。

FDA懷孕等級為C, 只有當明確需要時,BERINERT®才應給予懷孕的婦女。

 

  1. 不良反應:BERINERT®臨床試驗的受試者中, 曾有報告的嚴重不良反應是伴隨 HAE疼痛的嚴重程度隨之增加。在有安慰劑對照組的臨床試驗中使用BERINERT®的患者有超過4% 的受試者,多於接受安慰劑對照受試者,其最常見的不良反應是味覺障礙,其次為頭痛、腹痛及嘔吐。

 

  1. 禁忌症:BERINERT®不可使用在對C1酯酶抑制劑製劑有過敏性反應的病患。

 

 

二•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Ecallantide)KALBITOR®

  1. 適應症:KALBITOR® (ecallantide) 係用於治療 12 歲以上遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema, HAE) 病患之急性發作。
  2. 用法用量:建議劑量:KALBITOR®之建議劑量為 30 毫克 (3 毫升),亦即三瓶 10毫克 (1 毫升) 注射劑,以皮下注射給藥。若該次發作仍持續,可於 24 小時內追加注射 30 毫克。
  3. 用藥指示:
    • KALBITOR®只能由醫護專業人員在足以處理無防禦性過敏反應和遺傳性血管性水腫的適當醫療環境下使用。
    • KALBITOR®應冷藏避光保存。KALBITOR®為澄清、無色液體,給藥前須先目測檢查每個藥瓶裡是否有顆粒物和變色的情形。若有顆粒物或變色,則該瓶藥品不可使用。
    • 以無菌技術用大口徑針頭從藥瓶抽出 1 毫升 (10 毫克) 的 KALBITOR®。將針筒上的針頭更換為適用於皮下注射的針頭,建議使用尺寸為 27 號的針頭。由腹部、大腿或上臂的皮膚注入 KALBITOR®。重複此步驟以完成 KALBITOR®三瓶劑量的給藥。可選擇注射在相同或不同的解剖部位 (腹部、大腿、上臂),而不須輪換注射部位。注射部位之間應該距離至少 2 英吋 (5 公分) 遠,並遠離發作的解剖部位。
    • 在 24 小時內追加的給藥劑量以同樣方式投予。可注射在不同的部位,亦可注射於與第一次給藥相同的解剖部位。
    • 根據群體藥物動力學分析,體重、年齡和性別對KALBITOR®暴露都不會產生明顯的影響。

4.用於兒童

  • KALBITOR®用在 12 至 17 歲病患的安全性和有效性已得到確立。從 16 歲以上病患的療效外推,加上藥物動力學分析顯示成人和青少年的藥物暴露水準相當,由此得以證明KALBITOR®用在 12-15 歲族群的療效。在 12-17 歲的兒科病人中觀察到的安全性貌與在整個臨床試驗族群所觀察到的不良反應雷同。
  • KALBITOR®用在低於 12 歲的病患之安全性和有效性尚未經確立。

 

5.用於老年人

  • KALBITOR®臨床試驗收錄的 65 歲以上受試者數目並不足以確定他們的反應是否和年輕受試者不同。老年人更常有肝、腎臟或心臟功能下降的情形,或常伴隨其他疾病,或使用其他藥物治療,一般情況下,應謹慎選擇老年病人的用藥劑量,通常從最低劑量開始使用。

 

6.注意事項:

  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:接受KALBITOR®治療的病患曾有發生包括無防禦性過敏反應在內的過敏反應之報告。
  • 禁忌症:請勿將KALBITOR®用於已知臨床上對KALBITOR®過敏的病患。

 

三•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Icatibant)FIRAZYR®

  1. 適應症:FIRAZYR® (icatibant 注射劑) 是一種緩激肽B2受體拮抗劑,用於治療18 歲以上成人的遺傳性血管性水腫(HAE)急性發作。。
  2. 用法用量:
  • 以30毫克在腹部皮下注射。
  • 如果反應不足或症狀復發,則需要以至少6小時的間隔施以額外注射30毫克。
  • 在24小時內不要注射超過3次。
  • 患者可在自我認知為HAE急性發作時自行給藥。
  1. 用藥指示:
  • FIRAZYR 預填充注射器內的藥物,應為澄清無色。如果其溶液包含顆粒、混濁或為異常顏色,請勿使用 FIRAZYR 預填充注射器。
  • 處理注射所需的任何物品之前,以肥皂和清水清洗雙手,且一律謹慎處理備品以避免污染。
  1. 用於兒童

尚未確立18歲以下兒童患者的安全性和有效性。

  1. 用於老年人

由於其他報告的臨床經驗,並未發現在療效和老年和年輕患者之間的安全差異,建議無需調整劑量。

  1. 注意事項:
  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:
  • 最常見的副作用包括:

注射部位的發紅、瘀青、腫脹、發熱、瘙癢、發炎、蕁麻疹、麻木、壓迫或疼痛

以及發燒、血液中含有過多的轉氨酶、頭暈、噁心、頭痛、皮疹

  • 禁忌症:無
  • 鑑於當急性喉部HAE發作會有氣道阻塞的風險,除了施打Firazyr治療,建議患者應立即至適當的醫療機構就醫。
  1. 保存:
    • 存放在 36°F 到 77°F (2°C 到 25°C) 之間, 請勿冷凍
    • 準備使用之前,將 FIRAZYR 存放在原本的紙盒中
    • 不需要混合

 

目前台灣可以處方的HAE治療藥物

    在台灣,我們只有雄激素(Danazol),抗纖維蛋白溶解藥(此藥不能有效地治療我們的病人)和新鮮冷凍血清(FFP)可供病人使用。
對於急性期遺傳性血管水腫的治療:先給予兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時,直到有臨床改善。如果患者有合併增加體內容量負荷過重的風險,那麼我們必須調整劑量,並監測患者的容量負荷狀態和心肺功能。有時病人需要加護病房呼吸治療插管和氣管切開術。

  1. 對於短期預防:應避免接觸誘發因子(但是大多發作時並沒有接觸誘發因子) ,誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件。對於短期的預防,我們平時使用Danazol每天200 – 400毫克於接觸誘發因子5-7天前即事件發生後2天。
  2. 對於長期預防治療:Danazol用量可高達200毫克,每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克,但對女性則(為避免男性化)每天使用 200毫克。如果臨床穩定,我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整,而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。

 

目前台灣使用Danazol來長期預防HAE病人臨床症狀時,用藥前遺傳性血管水腫病人需要進行血壓,肝功能,甲型胎兒蛋白(αFP)和體內脂質濃度初步監測,治療期間每6個月再進行監測,肝臟超音波檢查每12個月進行一次。

 

結論

為促進台灣更好的治療HAE的處置方式,我們需要教育衛生保健提供者(包括醫護人員),要及早認知並診斷臨床上呈現反覆性水腫的病人是否是遺傳性血管水腫病人。

在治療藥物方面目前有效的急救藥物包括C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)和新鮮冷凍血清(FFP)。C1 INH(Berinert) 急性發作時的用量是經由靜脈注射體重每公斤不小於20 國際單位(IU)劑量。成人HAE病人在急性發作時我們可以用1000至2000單位靜脈注射,有 69%的病人在注射後半小時內緩解症狀,超過九成的病人在注射後 4小時內症狀完全緩解,如果沒有C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)等的藥物,也可以輸新鮮冷凍血漿,至於腎上腺素,抗組織胺及類固醇等藥物對遺傳性血管水腫沒有明顯的幫助。若病人因發作頻率過高的話我們平常可以給予病人做長期預防的藥物來做預防,盡量減少發作的次數,最常拿來做長期預防的藥物是減弱性雄性激素,包括danazol, stanazol 及oxandolone等等,長期使用病人的副作用包括毛髮增加、體重增加、月經不規則、高血壓、乳房體積減小及肝腫瘤等。另外抗纖維蛋白溶解劑,像是tranexamic acid, e -aminocaproic acid 及C1 easterase inhibitor 也可以當作長期預防的藥物,尤其是不適合用androgen的病人。在手術治療或拔牙前七至十天可用danazol 200mg一天三次做短期預防已減少皮下水腫的發作,另外遺傳性血管水腫的病人須避免使用血管緊張素轉換酶抑製劑及口服避孕藥。
我們必須教導病人和醫療服務提供者當面對遺傳性血管水腫病人呈現面部水腫時就表示此遺傳性血管水腫病人是會出現喉頭水腫並危及生命的高危險性病人。

遺傳性血管水腫實際病例報告與討論

一位 16歲小女孩因為最近兩年來發生無數次不明原因的臉部水腫而從外面的診所轉介至馬偕小兒過敏免疫科來做進一步的追蹤與治療。根據病人描述每次發生水腫的期間大約持續3至7天,且病人的伯父在三十多歲時因為突發性的喉頭水腫窒息而死亡。病人的伯父在生前也曾發生無數次的臉部與喉頭不明原因的血管水腫。在實驗室診斷上我們發現這位16歲小女孩血清內的補體C4 <10 mg/dL,C3:111mg/dL, C1 easterase inhibitor:6.5mg/dL,我們把病人整個家族做血清的C1 esterase inhibitor 濃度發現家族中尚有五位親戚也有C1 easterase inhibitor 低下的情況。
同時我們這位 16歲病人的血液做C1 inhibitor 的基因檢測發現病人在第11對染色體上面的C1 inhibitor基因的codon 210處發生單點缺失突變造成codon 210處反而形成終止密碼(C627delA, framshift> stop 210)。經診斷為第一型遺傳性血管水腫。

病人家族史

2018-01-20 23.16.05

HAE台灣罕病審查標準

 

疾病名稱 審查條件 基因檢附需求 附件
遺傳性血管水腫 (Hereditary angioedema, HAE) 符合世界過敏協會治療準則(WAO Guideline for the Management of Hereditary

Angioedema)

不需要,遺傳性血管性水腫主要藉由臨床症狀與檢驗確認。但是鼓勵病人進行基因檢查。 檢附臨床症狀及徵兆的病歷紀錄與臨床檢驗數據。
臨床檢驗數值建議
C3 (mg/dl) 79~152
C4 (mg/dl) 16-38
C1 inhibitor (mg/dl) 15~35
備註:上述標準可能因各研究以及不同測驗試紙廠商標準而有所不同

 

# HAE屬於C1-INH(第一補體酯脢抑制素)缺乏疾病,國際疾病分類代碼(ICD-10-CM)為D84.1,請參見附件6。

衛生福利部國民健康署「罕見疾病個案通報審查標準機制」(審查標準表)

2018-01-20 23.18.38

2018-01-20 23.18.15

1病歷資料 (必要)

2血中C3、C4檢測數值、C1-INH(第一補體酯脢抑制素) (必要)

3SERPING1基因突變分析 (選擇性)

項目 填寫部分
A.分類 HAE-1

HAE-2

HAE-3

B.病歷資料  
1. 主訴及病史  
2. 家族病史  
3. 身體及理學診察(遺傳性血管水腫須呈現該症相關的特殊症狀或必要症狀及徵兆)  
C.實驗室檢查  
文獻報告之免疫異常指標 C3:_________ mg/dl

C4:_________ mg/dl

C1-INH:_______ mg/dl

 

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