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遺傳性血管性水腫(HAE)處置新知與現況

 

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

前言

遺傳性血管性水腫(HAE)為一種罕見的原發性免疫不全症,屬於補體缺陷的免疫不全症。在西方國家盛行率可以高達五萬分之一,目前在台灣盛行率為七十萬分之一。遺傳性血管水腫是由C1抑制物(C1-INH)(SERPING1)缺乏一種體染色體顯性遺傳性疾病。當父母一方受到影響後代繼承50%的遺傳機率。約有25%的病例由自發性突變產生。遺傳性血管水腫的遺傳基礎是在C1抑制物有基因突變。C1-INH的基因編碼在染色體11q12-q13。超過150個不同的C1 INH基因突變已在遺傳性血管水腫病人被報告。遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。遺傳性血管水腫的發作可以經由自發性或經由誘發因子(誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件等)而誘發。粘膜下水腫如果涉及喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。

三種HAE亞型

    HAE目前分為三種HAE亞型:

第一型HAE,佔病例的85%,其特徵在於功能和抗原性C1抑制物(C1 INH)缺乏。
第二型HAE,佔病例的15%,其特徵在於正常或正常值的C1 INH抗原的血清濃度,但沒有功能活性。
第三型HAE,病人的C1 INH的血清濃度與功能活性皆正常。

HAE診斷的實驗室和基因檢查

我們最初篩檢臨床呈現反覆性血管性水腫疑似患者的C3和C4血清濃度,如果病人顯示正常的C3血清濃度但是低下的C4血清濃度,則病人可能是第一型或第二型遺傳性血管水腫病人,我們會繼續進行C1-INH 的檢查。如果C1-INH血清濃度下降則為第一型HAE病人;如果C1-INH血清濃度正常則可能為第二型遺傳性血管水腫病人,接著我們可以進行 C1-INH的功能活性檢查來確定診斷是否為第二型遺傳性血管水腫病人。對於第一型及第二型的病人我們也可以進行遺傳性血管水腫病人的SERPING1基因序列突變分析來確定診斷。

第一型HAE目前最新治療藥物

 

Drug Advantages Disadvantages Best use Status
Plasma-derived C1-INH(血清製成的C1-INH) Extensive clinical experience

Replaces deficient C1-INH

Long half-life

Infectious risk

Needs IV access

Limited supply

Expensive as prophylaxis

Acute attacks

Short-term

Long-term prophylaxis

Prodromes

Berinert: FDA approved for acute attacks

Cinryze: FDA approved for prophylaxis

Cetor in the EU

Recombinant C1-INH(基因重組製成的C1-INH) Replaces deficient C1-INH

No human virus risk

Scalable supply

Needs IV access

Short half-life

Potential for allergic reactions

Acute attacks

Short prophylaxis

Prodrome

Buconest: awaiting FDA review
Ecallantide (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Subcutaneous administration

Antibodies may cause allergic reaction or neutralization

Short half-life

Box warning for anaphylaxis

Acute attacks in office or at home with a health care provider Kalbitor: FDA approval for administration by health care provider
Icatibant (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Stable at room temperature

Subcutaneous

Short half-life

Repeat dosing

Local pain or irritation

Home treatment of acute attacks

Ease to use during travel

Firazyr: approved in Europe and recently in the Unites States
Antifibrino-lytics(抗纖維蛋白溶解藥) Inexpensive

Oral administration

Adverse effect profile

Minimal to no effect

Not recommended Not recommended
FFP(新鮮冷凍血清) Inexpensive Higher risk of viral transmission

May worsen HAE attacks

No controlled studies have demonstrated effectiveness

Short-term prophylaxis and for attacks Used for acute attacks and short-term prophylaxis in HAE
Androgens(雄激素) Inexpensive, oral and effective Adverse effects are frequent

Risk might outweigh benefits for doses above 200 mg a day

Short- and long-term prophylaxis Danazol: approved for HAE

資料來源: Xu YY, et al. Clinical & Experimental Allergy 2013;43: 395–405

 

第一型HAE目前在台灣的處置方式

    在台灣,我們只有雄激素(Danazol),抗纖維蛋白溶解藥(此藥不能有效地治療我們的病人)和新鮮冷凍血清(FFP)可供病人使用。

  1. 對於急性期遺傳性血管水腫的治療:先給予兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時,直到有臨床改善。如果患者有合併增加體內容量負荷過重的風險,那麼我們必須調整劑量,並監測患者的容量負荷狀態和心肺功能。有時病人需要加護病房呼吸治療插管和氣管切開術。
  2. 對於短期預防:應避免接觸誘發因子(但是大多發作時並沒有接觸誘發因子) ,誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件。對於短期的預防,我們平時使用Danazol每天200 – 400毫克於接觸誘發因子5-7天前即事件發生後2天。
  3. 對於長期預防治療:Danazol用量可高達200毫克,每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克,但對女性則(為避免男性化)每天使用 200毫克。如果臨床穩定,我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整,而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。

 

用藥前遺傳性血管水腫病人需要進行血壓,肝功能,甲型胎兒蛋白(αFP)和體內脂質濃度初步監測,治療期間每6個月再進行監測,肝臟超音波檢查每12個月進行一次。

 

結論

為促進台灣更好的治療HAE的處置方式,我們需要教育衛生保健提供者(包括醫護人員),要及早認知並診斷臨床上呈現反覆性水腫的病人是否是遺傳性血管水腫病人。
我們必須教導病人和醫療服務提供者當面對遺傳性血管水腫病人呈現面部水腫時就表示此遺傳性血管水腫病人是會出現喉頭水腫並危及生命的高危險性病人。
如果可能的話,且成本效益划算的話,我們需要備有至少一種以下的遺傳性血管水腫患者急性發作治療的藥物之一:血清製成的C1-INH(Berinert,Cinryze(NFC1-INH)或Cetor),基因重組製成的C1-INH(Buconest),激肽通路調節劑(Kinin pathway modulators)(Ecallantide或Icatibant)。 Icantibant可用於居家急性發作時自我注射治療,我們認為是台灣急需引進藥物中具有最高優先順序的藥物。

 

遺傳性血管水腫實際病例報告與討論

一位 16歲小女孩因為最近兩年來發生無數次不明原因的臉部水腫而從外面的診所轉介至馬偕小兒過敏免疫科來做進一步的追蹤與治療。根據病人描述每次發生水腫的期間大約持續3至7天,且病人的伯父在三十多歲時因為突發性的喉頭水腫窒息而死亡。病人的伯父在生前也曾發生無數次的臉部與喉頭不明原因的血管水腫。在實驗室診斷上我們發現這位16歲小女孩血清內的補體C4 <10 mg/dL,C3:111mg/dL, C1 easterase inhibitor:6.5mg/dL,我們把病人整個家族做血清的C1 esterase inhibitor 濃度發現家族中尚有五位親戚也有C1 easterase inhibitor 低下的情況。
同時我們這位 16歲病人的血液做C1 inhibitor 的基因檢測發現病人在第11對染色體上面的C1 inhibitor基因的codon 210處發生單點缺失突變造成codon 210處反而形成終止密碼(C627delA, framshift> stop 210)。經診斷為第一型遺傳性血管水腫。

討論:
在西元 1876年J.L Milton 首先發表第一個血管水腫的案例,西元 1888年Osler發表了第一個遺傳性血管水腫的案例,西元 1963年Donalson 等人發現遺傳性血管水腫與C1 inhibitor的缺乏有關。它的發生率為 1萬至15萬分之一,主要發病的原因是病人先天上缺乏 C1 easterase inhibitor 造成Kallikrein持續活化,間接產生大量的Bradykinin因而造成病人血管擴張,微血管通透性增加,血管外水分滲出及皮下水腫。另外C1 easterase inhibitor 的缺乏也會造成血清中C4a, C3a, C5a的濃度大增。也會進一步影響微血管的通透性與皮下水腫的產生。目前遺傳性血管水腫分成三型,第一型遺傳性血管水腫最常見,它主要的生化表現是血液中 C1-INH的濃度與活性都比正常人低; 而第二型遺傳性血管水腫的病人他們的血液中C1-INH的濃度是正常的但是C1-INH的活性是下降的; 在西元2000年的Lancet雜誌發表10個家族其中有36位女性,她們皆有遺傳性血管水腫的症狀但是C1-INH的濃度與活性都正常,且這些病人全都是女性,應該是屬於性聯遺傳,因此後來大家就把這些病人歸類為第三型遺傳性血管水腫,又稱變異型的遺傳性血管水腫。目前發現第一型及第二型是屬於自體顯性的遺傳,且其基因缺陷是在染色體第十一對的11q11-11q13.1之間。
在治療藥物方面目前最有效的藥物治療是 C1 esterase inhibitor的靜脈注射治療,在急性發作時我們可以用1000至2000單位靜脈注射,有 69%的病人在注射後半小時內緩解症狀,超過九成的病人在注射後 4小時內症狀完全緩解,如果沒有C1 esterase inhibitor的藥物也可以輸新鮮冷凍血漿,至於腎上腺素,抗組織胺及類固醇等藥物對遺傳性血管水腫沒有明顯的幫助。若病人因發作頻率過高的話我們平常可以給予病人做長期預防的藥物來做預防,盡量減少發作的次數,最常拿來做長期預防的藥物是減弱性雄性激素,包括danazol, stanazol 及oxandolone等等,長期使用病人的副作用包括毛髮增加、體重增加、月經不規則、高血壓、乳房體積減小及肝腫瘤等。另外抗纖維蛋白溶解劑,像是tranexamic acid, e -aminocaproic acid 及C1 easterase inhibitor 也可以當作長期預防的藥物,尤其是不適合用androgen的病人。在手術治療或拔牙前七至十天可用danazol 200mg一天三次做短期預防已減少皮下水腫的發作,另外遺傳性血管水腫的病人須避免使用血管緊張素轉換酶抑製劑及口服避孕藥。

 

遺傳性血管性水腫台灣流行病學

在台灣,直到2017年,遺傳性血管性水腫仍然是非常罕見的遺傳性疾病(流行率1/700000),總共只有11個家庭(7,4,2,3,8,1,1,2,1,1,2個成員)32名患者(16名男性和16名女性),並且僅發現有10個突變。病人臨床症狀呈現皮下血管性水腫,喉水腫或胃腸道水腫合併腹水,呼吸窘迫甚至窒息死亡。病人皆通過實驗室檢查和/或基因分析確定診斷為遺傳性血管性水腫。
三十名患者為I型HAE,兩名患者為II型。沒有家族史因為新突變而產生的遺傳性血管性水腫佔6.25%(2/30)。患有臨床症狀的C1 INH血清濃度或功能低下的患者僅佔台灣地區68.75%,遠低於其他國家(95%)以前的報告。其他國外文獻報告中,腹部發作是遺傳性血管性水腫(93%的患者)中第二常見症狀,但台灣地區的腹部攻擊較少(36%)。我們的病人當中有一例為甲狀腺機能亢進(格列夫病),她在C1-INH基因第4個外顯子具有c.685 + 1G> T突變,以前全世界文獻從未報導過。儘管臨床上我們其中一個家庭的病人子女皆有明顯的遺傳性血管性水腫臨床表現,但是他們父母的遺傳為嵌合現象(Parental mosaicism)所以父母皆沒有遺傳性血管性水腫的臨床表現,而且他們都呈現正常C1 INH血漿濃度與功能。我們的一位遺傳性血管性水腫女性患者在遺傳性血管性水腫發作期間甚至形成兩前臂腹面多條水泡形成,這也是全世界非常罕見的報告。

 

HAE相片

甲狀腺機能亢進(格列夫病)

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兩前臂腹面多條水泡形成

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