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遺傳性血管性水腫(HAE)台灣診療指引簡版

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馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

前言

在西元 1876年J.L Milton 首先發表第一個血管水腫的案例,西元 1888年Osler發表了第一個遺傳性血管水腫的案例,西元 1963年Donalson 等人發現遺傳性血管水腫與C1 inhibitor的缺乏有關。遺傳性血管性水腫(HAE)為一種罕見的原發性免疫不全症,屬於補體缺陷的免疫不全症。在西方國家盛行率可以高達五萬分之一,目前在台灣盛行率為七十萬分之一。遺傳性血管水腫是由C1抑制物(C1-INH)(SERPING1)缺乏一種體染色體顯性遺傳性疾病。當父母一方受到影響後代繼承50%的遺傳機率。約有25%的病例由自發性突變產生。遺傳性血管水腫的遺傳基礎是在C1抑制物有基因突變。C1-INH的基因編碼在染色體11q12-q13。超過150個不同的C1-INH基因突變已在遺傳性血管水腫病人被報告。遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。遺傳性血管水腫的發作可以經由自發性或經由誘發因子(誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件等)而誘發。粘膜下水腫如果涉及喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。

 

三種HAE亞型 

    HAE目前分為三種HAE亞型:

第一型HAE,佔病例的85%,其特徵在於功能和抗原性C1抑制物(C1-INH)缺乏或低下。
第二型HAE,佔病例的15%,其特徵在於正常或正常值的C1-INH抗原的血清濃度,但沒有功能活性或功能低下。
第三型HAE,家族中有兩位或以上的反覆發作HAE病人,但是病人的C1-INH的血清濃度與功能活性皆正常。

遺傳性血管性水腫台灣流行病學

在台灣,直到2017年,遺傳性血管性水腫仍然是非常罕見的遺傳性疾病(流行率1/700000),總共只有11個家庭(7,4,2,3,8,1,1,2,1,1,2個成員)32名患者(16名男性和16名女性),並且僅發現有10個突變。病人臨床症狀呈現皮下血管性水腫,喉水腫或胃腸道水腫合併腹水,呼吸窘迫甚至窒息死亡。病人皆通過實驗室檢查和/或基因分析確定診斷為遺傳性血管性水腫。
三十名患者為I型HAE,兩名患者為II型。沒有家族史因為新突變而產生的遺傳性血管性水腫佔6.25%(2/30)。患有臨床症狀的C1-INH血清濃度或功能低下的患者僅佔台灣地區68.75%,遠低於其他國家(95%)以前的報告。其他國外文獻報告中,腹部發作是遺傳性血管性水腫(93%的患者)中第二常見症狀,但台灣地區的腹部攻擊較少(36%)。我們的病人當中有一例為甲狀腺機能亢進(格列夫病),她在C1-INH基因第4個外顯子具有c.685 + 1G> T突變,以前全世界文獻從未報導過。儘管臨床上我們其中一個家庭的病人子女皆有明顯的遺傳性血管性水腫臨床表現,但是他們父母的遺傳為嵌合現象(Parental mosaicism)所以父母皆沒有遺傳性血管性水腫的臨床表現,而且他們都呈現正常C1-INH血漿濃度與功能。我們的一位遺傳性血管性水腫女性患者在遺傳性血管性水腫發作期間甚至形成兩前臂腹面多條水泡形成,這也是全世界非常罕見的報告。

 

HAE致病機轉

HAE主要的致病機轉為病人先天上抗原性C1-INH和/或功能缺乏或低下造成凝血因子XI和IX的持續活化,補體C4和C2的持續活化以及Contact cascade的Kallikrein持續活化High-molecular-weight kininogen,間接產生大量的Bradykinin因而造成病人血管擴張,微血管通透性增加,血管外水分滲出及皮下水腫。(如下圖)

1

 

HAE診斷的實驗室和基因檢查

我們最初篩檢臨床呈現反覆性血管性水腫疑似患者的C3和C4血清濃度,如果病人顯示正常的C3血清濃度但是低下的C4血清濃度,則病人可能是第一型或第二型遺傳性血管水腫病人,我們會繼續進行C1-INH 的檢查。如果C1-INH血清濃度下降則為第一型HAE病人;如果C1-INH血清濃度正常則可能為第二型遺傳性血管水腫病人,接著我們可以進行 C1-INH的功能活性檢查來確定診斷是否為第二型遺傳性血管水腫病人。對於第一型及第二型的病人我們也可以進行遺傳性血管水腫病人的SERPING1基因序列突變分析來確定診斷。

遺傳性血管性水腫診斷流程

遺傳性血管性水腫(Hereditary Angioedema)-

2018-01-20 23.11.23

2018-01-20 23.11.56

HAE藥物治療

HAE目前治療藥物

藥物 優點 缺點 最佳使用 認證批准狀態
Plasma-derived C1-INH(血清製成的C1-INH) Extensive clinical experience

Replaces deficient C1-INH

Long half-life

Infectious risk

Needs IV access

Limited supply

Expensive as prophylaxis

Acute attacks

Short-term

Long-term prophylaxis

Prodromes

Berinert: FDA approved for acute attacks

Cinryze: FDA approved for prophylaxis

Cetor in the EU

Recombinant C1-INH(基因重組製成的C1-INH) Replaces deficient C1-INH

No human virus risk

Scalable supply

Needs IV access

Short half-life

Potential for allergic reactions

Acute attacks

Short prophylaxis

Prodrome

rhC1-INH: approved for acute attacks
Ecallantide (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Subcutaneous administration

Antibodies may cause allergic reaction or neutralization

Short half-life

Box warning for anaphylaxis

Acute attacks in office or at home with a health care provider Kalbitor: FDA approval for administration by health care provider
Icantibant (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Stable at room temperature

Subcutaneous

Short half-life

Repeat dosing

Local pain or irritation

Home treatment of acute attacks

Ease to use during travel

Firazyr: approved in Europe and recently in the Unites States
Antifibrino-lytics(抗纖維蛋白溶解藥) Inexpensive

Oral administration

Adverse effect profile

Minimal to no effect

Not recommended Not recommended
FFP(新鮮冷凍血清) Inexpensive Higher risk of viral transmission

May worsen HAE attacks

No controlled studies have demonstrated effectiveness

Short-term prophylaxis and for attacks Used for acute attacks and short-term prophylaxis in HAE
Androgens(雄激素) Inexpensive, oral and effective Adverse effects are frequent

Risk might outweigh benefits for doses above 200 mg a day

Short- and long-term prophylaxis Danazol: approved for HAE

資料來源: Modified from Xu YY, et al. Clinical & Experimental Allergy 2013;43: 395–405

 

目前台灣尚待引進的HAE治療藥物

一•C1-INH(血清製成的C1-INH):BERINERT®

  1. 適應症:BERINERT®是一人體血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑,用於治療急性腹部, 面部, 或喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE) 發作的病患。

 

  1. 用法用量:BERINERT®用量為經靜脈注射體重每公斤為20 國際單位(IU)劑量。劑量不應低於20 IU/每公斤體重。

 

  1. 用藥指示:BERINERT®每瓶含有500國際單位(IU)的C1酯酶抑制劑,為凍晶粉末, 附有USP規格的無菌注射用水。BERINERT®僅供靜脈注射用。速率為每分鐘4毫升。

 

  1. 用於兒童:在安慰劑對照和開放延長試驗中, 針對12位HAE(年齡範圍在10至16歲間)的兒科患者, 進行BERINERT®的安全性和有效性評估。在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 18位有HAE (年齡範圍5至11歲間) 的兒科患者也進行了BERINERT®評估。在兒科族群中觀察到的安全性與成人試驗觀察到的情況相似。

 

  1. 用於老年人:在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 27位老年病者(年齡範圍65歲至83歲間)使用BERINERT®被評估。在老年族群中觀察到的安全性與在較年輕族群試驗觀察到的情況相似。

 

  1. 注意事項:

過敏症

可能發生嚴重的過敏反應。應立即提供腎上腺素治療急性嚴重的過敏反應。

血栓栓塞事件

嚴重的動脈和靜脈血栓栓塞 (TE) 事件已曾報告發生在使用建議劑量的 C1

酯酶抑制劑 (人) 產品, 包括使用BERINERT®在HAE病患。

喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE)發作

鑒於在急性喉部發作期間可能發生氣道阻塞, 應建議病患在使用BERINERT®

治療後立即在適當的醫療保健設施中注意觀察。

傳染媒介的傳播

因為BERINERT®是由人血製成的, 它可能含有傳染性的媒介(例如,新類型庫

賈氏症 (vCJD) 病原, 理論上, 庫賈氏症 [CJD] 病原) 可引起的疾病。

 

  1. 懷孕等級:在一項回顧性病例收集研究中, 20位孕婦在20至35歲間使用

BERINERT®,每次HAE發作而投予劑量最多達3,500 IU; 此報告在分娩期間沒

有併發症發生, 對其34新生兒也沒有任何有害影響。

FDA懷孕等級為C, 只有當明確需要時,BERINERT®才應給予懷孕的婦女。

 

  1. 不良反應:BERINERT®臨床試驗的受試者中, 曾有報告的嚴重不良反應是伴隨 HAE疼痛的嚴重程度隨之增加。在有安慰劑對照組的臨床試驗中使用BERINERT®的患者有超過4% 的受試者,多於接受安慰劑對照受試者,其最常見的不良反應是味覺障礙,其次為頭痛、腹痛及嘔吐。

 

  1. 禁忌症:BERINERT®不可使用在對C1酯酶抑制劑製劑有過敏性反應的病患。

 

 

二•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Ecallantide)KALBITOR®

  1. 適應症:KALBITOR® (ecallantide) 係用於治療 12 歲以上遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema, HAE) 病患之急性發作。
  2. 用法用量:建議劑量:KALBITOR®之建議劑量為 30 毫克 (3 毫升),亦即三瓶 10毫克 (1 毫升) 注射劑,以皮下注射給藥。若該次發作仍持續,可於 24 小時內追加注射 30 毫克。
  3. 用藥指示:
    • KALBITOR®只能由醫護專業人員在足以處理無防禦性過敏反應和遺傳性血管性水腫的適當醫療環境下使用。
    • KALBITOR®應冷藏避光保存。KALBITOR®為澄清、無色液體,給藥前須先目測檢查每個藥瓶裡是否有顆粒物和變色的情形。若有顆粒物或變色,則該瓶藥品不可使用。
    • 以無菌技術用大口徑針頭從藥瓶抽出 1 毫升 (10 毫克) 的 KALBITOR®。將針筒上的針頭更換為適用於皮下注射的針頭,建議使用尺寸為 27 號的針頭。由腹部、大腿或上臂的皮膚注入 KALBITOR®。重複此步驟以完成 KALBITOR®三瓶劑量的給藥。可選擇注射在相同或不同的解剖部位 (腹部、大腿、上臂),而不須輪換注射部位。注射部位之間應該距離至少 2 英吋 (5 公分) 遠,並遠離發作的解剖部位。
    • 在 24 小時內追加的給藥劑量以同樣方式投予。可注射在不同的部位,亦可注射於與第一次給藥相同的解剖部位。
    • 根據群體藥物動力學分析,體重、年齡和性別對KALBITOR®暴露都不會產生明顯的影響。

4.用於兒童

  • KALBITOR®用在 12 至 17 歲病患的安全性和有效性已得到確立。從 16 歲以上病患的療效外推,加上藥物動力學分析顯示成人和青少年的藥物暴露水準相當,由此得以證明KALBITOR®用在 12-15 歲族群的療效。在 12-17 歲的兒科病人中觀察到的安全性貌與在整個臨床試驗族群所觀察到的不良反應雷同。
  • KALBITOR®用在低於 12 歲的病患之安全性和有效性尚未經確立。

 

5.用於老年人

  • KALBITOR®臨床試驗收錄的 65 歲以上受試者數目並不足以確定他們的反應是否和年輕受試者不同。老年人更常有肝、腎臟或心臟功能下降的情形,或常伴隨其他疾病,或使用其他藥物治療,一般情況下,應謹慎選擇老年病人的用藥劑量,通常從最低劑量開始使用。

 

6.注意事項:

  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:接受KALBITOR®治療的病患曾有發生包括無防禦性過敏反應在內的過敏反應之報告。
  • 禁忌症:請勿將KALBITOR®用於已知臨床上對KALBITOR®過敏的病患。

 

三•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Icatibant)FIRAZYR®

  1. 適應症:FIRAZYR® (icatibant 注射劑) 是一種緩激肽B2受體拮抗劑,用於治療18 歲以上成人的遺傳性血管性水腫(HAE)急性發作。。
  2. 用法用量:
  • 以30毫克在腹部皮下注射。
  • 如果反應不足或症狀復發,則需要以至少6小時的間隔施以額外注射30毫克。
  • 在24小時內不要注射超過3次。
  • 患者可在自我認知為HAE急性發作時自行給藥。
  1. 用藥指示:
  • FIRAZYR 預填充注射器內的藥物,應為澄清無色。如果其溶液包含顆粒、混濁或為異常顏色,請勿使用 FIRAZYR 預填充注射器。
  • 處理注射所需的任何物品之前,以肥皂和清水清洗雙手,且一律謹慎處理備品以避免污染。
  1. 用於兒童

尚未確立18歲以下兒童患者的安全性和有效性。

  1. 用於老年人

由於其他報告的臨床經驗,並未發現在療效和老年和年輕患者之間的安全差異,建議無需調整劑量。

  1. 注意事項:
  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:
  • 最常見的副作用包括:

注射部位的發紅、瘀青、腫脹、發熱、瘙癢、發炎、蕁麻疹、麻木、壓迫或疼痛

以及發燒、血液中含有過多的轉氨酶、頭暈、噁心、頭痛、皮疹

  • 禁忌症:無
  • 鑑於當急性喉部HAE發作會有氣道阻塞的風險,除了施打Firazyr治療,建議患者應立即至適當的醫療機構就醫。
  1. 保存:
    • 存放在 36°F 到 77°F (2°C 到 25°C) 之間, 請勿冷凍
    • 準備使用之前,將 FIRAZYR 存放在原本的紙盒中
    • 不需要混合

 

目前台灣可以處方的HAE治療藥物

    在台灣,我們只有雄激素(Danazol),抗纖維蛋白溶解藥(此藥不能有效地治療我們的病人)和新鮮冷凍血清(FFP)可供病人使用。
對於急性期遺傳性血管水腫的治療:先給予兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時,直到有臨床改善。如果患者有合併增加體內容量負荷過重的風險,那麼我們必須調整劑量,並監測患者的容量負荷狀態和心肺功能。有時病人需要加護病房呼吸治療插管和氣管切開術。

  1. 對於短期預防:應避免接觸誘發因子(但是大多發作時並沒有接觸誘發因子) ,誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件。對於短期的預防,我們平時使用Danazol每天200 – 400毫克於接觸誘發因子5-7天前即事件發生後2天。
  2. 對於長期預防治療:Danazol用量可高達200毫克,每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克,但對女性則(為避免男性化)每天使用 200毫克。如果臨床穩定,我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整,而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。

 

目前台灣使用Danazol來長期預防HAE病人臨床症狀時,用藥前遺傳性血管水腫病人需要進行血壓,肝功能,甲型胎兒蛋白(αFP)和體內脂質濃度初步監測,治療期間每6個月再進行監測,肝臟超音波檢查每12個月進行一次。

 

結論

為促進台灣更好的治療HAE的處置方式,我們需要教育衛生保健提供者(包括醫護人員),要及早認知並診斷臨床上呈現反覆性水腫的病人是否是遺傳性血管水腫病人。

在治療藥物方面目前有效的急救藥物包括C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)和新鮮冷凍血清(FFP)。C1 INH(Berinert) 急性發作時的用量是經由靜脈注射體重每公斤不小於20 國際單位(IU)劑量。成人HAE病人在急性發作時我們可以用1000至2000單位靜脈注射,有 69%的病人在注射後半小時內緩解症狀,超過九成的病人在注射後 4小時內症狀完全緩解,如果沒有C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)等的藥物,也可以輸新鮮冷凍血漿,至於腎上腺素,抗組織胺及類固醇等藥物對遺傳性血管水腫沒有明顯的幫助。若病人因發作頻率過高的話我們平常可以給予病人做長期預防的藥物來做預防,盡量減少發作的次數,最常拿來做長期預防的藥物是減弱性雄性激素,包括danazol, stanazol 及oxandolone等等,長期使用病人的副作用包括毛髮增加、體重增加、月經不規則、高血壓、乳房體積減小及肝腫瘤等。另外抗纖維蛋白溶解劑,像是tranexamic acid, e -aminocaproic acid 及C1 easterase inhibitor 也可以當作長期預防的藥物,尤其是不適合用androgen的病人。在手術治療或拔牙前七至十天可用danazol 200mg一天三次做短期預防已減少皮下水腫的發作,另外遺傳性血管水腫的病人須避免使用血管緊張素轉換酶抑製劑及口服避孕藥。
我們必須教導病人和醫療服務提供者當面對遺傳性血管水腫病人呈現面部水腫時就表示此遺傳性血管水腫病人是會出現喉頭水腫並危及生命的高危險性病人。

遺傳性血管水腫實際病例報告與討論

一位 16歲小女孩因為最近兩年來發生無數次不明原因的臉部水腫而從外面的診所轉介至馬偕小兒過敏免疫科來做進一步的追蹤與治療。根據病人描述每次發生水腫的期間大約持續3至7天,且病人的伯父在三十多歲時因為突發性的喉頭水腫窒息而死亡。病人的伯父在生前也曾發生無數次的臉部與喉頭不明原因的血管水腫。在實驗室診斷上我們發現這位16歲小女孩血清內的補體C4 <10 mg/dL,C3:111mg/dL, C1 easterase inhibitor:6.5mg/dL,我們把病人整個家族做血清的C1 esterase inhibitor 濃度發現家族中尚有五位親戚也有C1 easterase inhibitor 低下的情況。
同時我們這位 16歲病人的血液做C1 inhibitor 的基因檢測發現病人在第11對染色體上面的C1 inhibitor基因的codon 210處發生單點缺失突變造成codon 210處反而形成終止密碼(C627delA, framshift> stop 210)。經診斷為第一型遺傳性血管水腫。

病人家族史

2018-01-20 23.16.05

HAE台灣罕病審查標準

 

疾病名稱 審查條件 基因檢附需求 附件
遺傳性血管水腫 (Hereditary angioedema, HAE) 符合世界過敏協會治療準則(WAO Guideline for the Management of Hereditary

Angioedema)

不需要,遺傳性血管性水腫主要藉由臨床症狀與檢驗確認。但是鼓勵病人進行基因檢查。 檢附臨床症狀及徵兆的病歷紀錄與臨床檢驗數據。
臨床檢驗數值建議
C3 (mg/dl) 79~152
C4 (mg/dl) 16-38
C1 inhibitor (mg/dl) 15~35
備註:上述標準可能因各研究以及不同測驗試紙廠商標準而有所不同

 

# HAE屬於C1-INH(第一補體酯脢抑制素)缺乏疾病,國際疾病分類代碼(ICD-10-CM)為D84.1,請參見附件6。

衛生福利部國民健康署「罕見疾病個案通報審查標準機制」(審查標準表)

2018-01-20 23.18.38

2018-01-20 23.18.15

1病歷資料 (必要)

2血中C3、C4檢測數值、C1-INH(第一補體酯脢抑制素) (必要)

3SERPING1基因突變分析 (選擇性)

項目 填寫部分
A.分類 HAE-1

HAE-2

HAE-3

B.病歷資料  
1. 主訴及病史  
2. 家族病史  
3. 身體及理學診察(遺傳性血管水腫須呈現該症相關的特殊症狀或必要症狀及徵兆)  
C.實驗室檢查  
文獻報告之免疫異常指標 C3:_________ mg/dl

C4:_________ mg/dl

C1-INH:_______ mg/dl

 

 徐世達醫師 拷貝

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認識黴菌與人體疾病

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

認識黴菌

黴菌是一種微小的真菌,不像植物可以從陽光和空氣自行製造食物。黴菌是由成群的菌絲組成,寄生在植物或動物身上並分解它們的養分。黴菌是分佈最廣的生物,有數萬種不同的種類。一般的麵包黴菌是眾所周知的例子。有些黴菌會製造青黴素 (盤尼西林)或者其他種類的抗生素,甚至為農業及食品製造所必需;有些黴菌會產生強有力的毒素或者成為感染造成植物、動物甚至人體疾病的主要來源。

 

黴菌感染造成人體疾病

在免疫力正常人身上黴菌主要會造成皮膚與黏膜的表淺性感染與過度敏感反應。黴菌感染在先前有肺部感染受傷空洞(如肺結核等)或是暫時性免疫力不全的病人身上有時會在局部器官產生黴菌球,此黴菌球若發生在肺部,常會與肺部腫瘤難以區分,需進行手術或切片加以確定病因。在先天性與後天性(包括愛滋病等)嚴重免疫力不全的病人身上,黴菌有時更會造成威脅生命的全身侵襲性感染。

許多黴菌藉由釋放孢子進入空氣中沉降停留在有機物上並生長成新的黴菌群來繁殖。這些空氣傳播的黴菌孢子比花粉多很多,並且當吸入後除了可能會在免疫力不全病人產生呼吸道感染現象外,尚會產生過敏的臨床症狀。黴菌過敏原造成的臨床過敏疾病與其他過敏原(包括塵蟎、蟑螂、貓狗等有毛寵物、花粉等)所造成的遺傳性過敏病的症狀在臨床上是無法區分的。

 

識遺傳性過敏病

近年來醫學界已經瞭解了遺傳性過敏病基本上乃是一種與多重基因遺傳有關的障壁層缺陷與慢性過敏性發炎反應。此炎症反應會因受到各種誘發因素(包括黴菌、塵蟎、蟑螂、貓狗等有毛寵物、花粉等)的激發造成臨床上的過敏發作,而其發作的部位則與其所遺傳到的各別器官異常有密切的關係。 當此炎症反應發生於支氣管時我們稱之為氣喘病, 發生於鼻腔、眼結膜時稱之為過敏性鼻結膜炎,發生於胃腸時稱之為過敏性胃腸炎,而當其發生於皮膚時我們稱之為異位性皮膚炎。

 

黴菌的生長環境

黴菌會在許多環境中出現,並且不像是花粉只會在特定的季節出現。在溫暖和潮濕的環境會促使它快速生長,所以它們在一年之中潮濕的季節會非常盛行。在戶外或家中環境都會發現黴菌的存在。有些黴菌會存在於戶外的空氣中,特別是陰暗潮濕的地方,腐敗的葉子或其他的蔬菜上特別容易存在。黴菌孢子釋放後會經由空氣的傳播進入屋內。有些種類的黴菌則會在家中繁殖,尤其是在很潮濕的地方,例如浴室和地下室等。

 

如何減少黴菌的滋生

在家中須保持溼度在 35-50%,可以使用溼度計來偵測家裡的溼度。在濕度過高時期使用冷氣機及除濕機除濕時,要緊閉窗戶。除濕機的水要定期清除,或連接至固定的排水孔。空氣清淨機的HEPA濾網可以過濾空氣中的過敏原,及幫助黴菌孢子的去除。 太密閉的空間不利於濕氣的排除,因此易滋生黴菌,所以要保持室內通風。經常 打掃牆壁及天花板,粉刷漆料中要加入防黴的成份。窗戶上水氣的凝結也會導致窗框的潮濕及黴菌滋生於上面。須經常擦乾窗戶上的凝結水氣。雖然室內植物不是黴菌孢子的主要來源,但是仍要注意家中室內植物的數目不要太多。最好能將地毯移除,並將寢具套上防蟎套。避免發泡塑膠或海綿之類的枕頭及寢具,因為它們特別容易發霉。靴子及鞋子在收藏前應先烘乾。可以在盥洗室或儲藏處置放化學乾燥劑來避免黴菌滋生。煮菜時或沐浴後使用排氣的風扇或是打開窗戶來移除濕氣。並使用橡膠刷帚來移除浴室隔板、浴缸及浴室瓷磚上的水滴。黴菌可以在冰箱中生長,尤其是門上的密封墊。經常清空可以自動除霜的冰箱下的水槽。儘速的移除長黴菌變質的食物。黴菌也可以生長在垃圾桶,所以應該要經常清空及保持乾淨。使用除黴或防黴溶液清洗浴簾、浴室磁磚、浴室隔板、排水馬桶水箱、浴缸、盥洗台等。 把會漏水或滲水的問題處理好 。保持地下室乾淨,並移除容易長黴的東西。 乾衣機的排氣孔設於屋外。 衣服於洗滌後,要立即曬乾。房屋附近的排水系統一定要健全,因為積水的環境會促進黴菌的滋生。汽車內的空調系統也可能會滋生黴菌,可定期使用除黴或防黴噴劑或溶液清洗。

 

家裡發霉怎麼辦

居家環境保持光照充足、通風良好、溼度維持在 35-50%,可以減少黴菌在家中繁殖的機會。儘速移除長黴菌的食物,清潔長黴菌的器物可以降低黴菌菌孢的量。使用除濕機並經常清潔除濕機,可以降低黴菌量。此外,空調不只降低濕度並可濾去大的黴菌菌孢,有效地降低室內黴菌的量。但要注意除濕機或空調不要被它們污染,否則反而成為新的過敏來源或刺激物來源,若有黴菌,要用稀釋的漂白水來清洗機器內部。假如空氣清淨機發出霉味,必須於入口處使用除黴噴劑。熱帶或亞熱帶黴菌會因潮濕或滲水而長在屋子牆壁上,所以牆壁必須鋪磁磚或清洗。

 

台灣地區針對黴菌過敏的臨床研究

有一些危險因子會刺激呼吸道引起過敏氣喘發作。最重要的過敏氣喘致病因子是一些吸入性的過敏原,例如塵蟎、蟑螂、有毛寵物(如貓、狗、鳥等)、黴菌和花粉。與過敏原的接觸,會使具有過敏體質的人,激發特異T淋巴球的發育和活化進而產生特異性IgE抗體。一旦個體被敏感化過(也就是說,他的體內已經具有記憶型T淋巴球和特異性IgE),那麼當他再度暴露在相同過敏原時,便容易引發過敏反應和氣喘發作。研究顯示過敏氣喘的盛行率和長期過敏原的暴露有關,停止過敏原的暴露後,過敏氣喘症狀也會改善。

以下將就台灣地區針對黴菌過敏的臨床研究提出重要報告

  • 台大醫院小兒科故謝貴雄教授曾報告他所完成的一千名台灣氣喘病兒對台灣較常見的五種黴菌進行過敏性皮膚試驗。結果顯示有2%病兒對白色念珠菌(C. albicans)呈現陽性反應,有26.7%病兒對麴菌屬(A. fumigatus)呈現陽性反應,有22.8%病兒對芽枝黴菌(Cladosporium spp.)呈現陽性反應,有22.3%病兒對青黴菌屬(Penicillium spp.)呈現陽性反應,有16.7%病兒對交錯黴菌(Alternaria spp.)呈現陽性反應。
  • 台北馬偕紀念醫院小兒過敏免疫科曾報告對二千兩百三十九名成人為主的氣喘病患對台灣較常見的五種黴菌進行特異性免疫球蛋白E(IgE)的檢查。結果顯示有23%病兒對白色念珠菌(C. albicans)呈現陽性反應,有5.98%病兒對麴菌屬(A. fumigatus)呈現陽性反應,有3.08%病兒對芽枝黴菌(Cladosporium spp.)呈現陽性反應,有4.10%病兒對青黴菌屬(Penicillium spp.)呈現陽性反應,有4.37%病兒對交錯黴菌(Alternaria spp.)呈現陽性反應。
  • 台北馬偕紀念醫院小兒過敏免疫科也曾報告對一百零九名七到十三歲的過敏性氣喘病兒(病兒已經被確定對五種台灣地區常見的吸入型過敏原屋塵蟎粉塵蟎貓皮屑狗皮屑以及德國蟑螂產生至少一種的特異性免疫球蛋白E)進行對台灣較常見的四種黴菌進行特異性免疫球蛋白E(IgE)的檢查。結果顯示有94%病兒對白色念珠菌(C. albicans)呈現陽性反應,有9.17%病兒對麴菌屬(A. fumigatus)呈現陽性反應,有7.34%病兒對芽枝黴菌(Cladosporium spp.)呈現陽性反應,有25.69%病兒對交錯黴菌(Alternaria spp.)呈現陽性反應。而對此四種黴菌的任何一種或以上的特異性免疫球蛋白E(IgE)的檢查結果陽性的病兒則有31.2%。在這次的研究中同時發現年齡、姓別、過敏性氣喘嚴重度、氣喘症狀評分對有無黴菌過敏的病兒並無差別。肺功能尤其是FEV1、FVC 、IgE總量、對貓狗特異性免疫球蛋白E的濃度、以及同時對多種過敏原呈現過敏的機率則以有黴菌過敏的病兒呈現有意義的升高。
  • 台中中山醫學院附設醫院耳鼻喉科曾報告中部地區兩百二十一名成人過敏性鼻炎患者對台灣較常見的家塵棉絮豬草以及五種黴菌進行過敏性皮膚試驗。結果顯示有6%的患者對至少一種過敏原呈現陽性反應有67.8%的患者對至少一種黴菌過敏原呈現陽性反應有47.5%病兒對白色念珠菌(C. albicans)呈現陽性反應有12.2%病兒對麴菌屬(A. fumigatus)呈現陽性反應有13.6%病兒對芽枝黴菌(Cladosporium spp.)呈現陽性反應有12.7%病兒對青黴菌屬(Penicillium spp.)呈現陽性反應有16.7%病兒對交錯黴菌(Alternaria spp.)呈現陽性反應。
  • 台大醫院小兒科也曾報告對兩百七十四位有呼吸道或皮膚過敏的過敏病兒與五十五位無過敏病兒進行對台灣較常見的三種黴菌進行特異性免疫球蛋白E(IgE)的檢查。結果顯示兩百七十四位有呼吸道或皮膚過敏的過敏病兒對黴菌過敏呈現陽性反應的比例比無過敏病兒來的高。單獨皮膚過敏的過敏病兒對黴菌過敏呈現陽性反應的比例(40%)比單獨呼吸道過敏的過敏病兒(13.3%)或是呼吸道與皮膚同時過敏的過敏病兒(16.13%)來的高。不管是單獨皮膚過敏、單獨呼吸道過敏或是呼吸道與皮膚同時過敏的過敏病兒的IgE總量,則以有黴菌過敏的病兒比無黴菌過敏的病兒呈現有意義的升高。

 

如何預防孩童黴菌過敏

一旦對黴菌致敏,研究證明空氣中極微量之黴菌過敏原即可使過敏患者之過敏氣喘惡化。避開或掌控黴菌過敏原就能夠預防黴菌過敏病人過敏氣喘急性發作,減輕症狀及減少藥物的需求。在已開發國家,室內過敏原會因為地毯、空調的使用而增加,此乃因為溫度和濕度適合塵蟎、蟑螂、和黴菌的繁殖。我們應該保持居家環境光照充足、通風良好、溼度維持在 35-50%,如此可以減少黴菌在家中繁殖的機會,因為黑暗、潮濕和空氣流通不佳的地方最適合黴菌生長。我們應該儘量減少居家環境黴菌的滋生,儘量避免長期接觸大量的黴菌。在黴菌發飆的季節,病人可關閉門窗待在室內,同時使用空調或空氣清淨器等減少暴露於黴菌的機會。黴菌過敏的病人應該避免暴露於高濃度黴菌生長的區域,例如地下室、堆肥、落葉、 剪下的草、穀倉、以及樹木茂盛的區域。若無法避免,記得帶上口罩。所以黴菌過敏病人的臥房不可設置在地下室。 在某些特定的職業容易暴露在黴菌的威脅之下,像是農夫、園丁、麵包師傅、釀酒業者、 花匠 、木匠、磨坊工人、家具工人及貼壁紙的工人,黴菌過敏的病人應該避免從事這些職業。

 

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麵包師氣喘

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

在職業性氣喘中是最常見的原因,約1000位麵包師傅中會有1~10位發生。事實上,每位在麵包坊工作的人都有可能會有這樣的疾病。最主要造成麵包師氣喘的病因為穀類的麵粉(如小麥,黑麥,大麥)與酵素。主要是經由典型的免疫球蛋白E的路徑所調控的過敏反應;就診斷上來說,精確的測定是否有對麵包坊中的過敏原過敏是必要的。

 

流行病學:

在英國的調查顯示麵包師氣喘為職業性氣喘排行的第二位,僅次於鋁相關製造業者。而在法國,更是職業性氣喘中的第一位。在一個採橫斷法研究,關於超級市場中烘培坊工作者的報告指出: 有9%的麵包師與4%的烘培坊工作者會同時有與工作相關的肺部症狀,與有血清中對麵粉或黴菌甲型澱粉酵素特異性免疫球蛋白E的上升。有趣的是,與傳統的麵包店中的麵包師比較起來,超級市場中烘培坊的麵包師會較易受到此疾病的困擾。

 

致病機轉:

致病機轉是經由傳統的免疫球蛋白E抗體調控的機轉,造成嗜伊紅性白血球浸潤的氣道發炎反應。與在兒童造成小麥依賴性運動誘發型過敏性反應中的誘發物質—小麥中的ω-5 gliadin [Tri a 19]不同,麵包師氣喘是起因於對小麥麵粉中的其他數種過敏原,敏感度逐漸增加以致產生致敏反應的緣故。在小麥中的過敏原—硫氧還蛋白(Thioredoxin)會與人類肺中內生性的硫氧還蛋白有交互作用。因此,有學者提出假說,穀物與人類的硫氧還蛋白有共同的B細胞表面抗原,有相互作用的潛在性;因此,一旦硫氧還蛋白的特異性免疫球蛋白E因人的硫氧還蛋白而發生交互作用,即使之後無外部小麥的持續刺激,仍會持續的誘發調控物質釋放與發炎過程的進行。這樣的假說或可解釋一旦麵包師氣喘發生,肺部的過敏發炎反應就會持續的惡化。

 

麵包師氣喘的過敏原:

是由大小小於4微米的粒子組成。主要造成麵包師氣喘的成分為: 穀物的麵粉(小麥,黑麥,大麥),與酵素。目前為止已知有超過100種與免疫球蛋白E結合的蛋白質在小麥麵粉當中。麵粉由四種不同的蛋白質所組成: 白蛋白,球蛋白,麥膠蛋白,麥穀蛋白。而其中水溶性的白蛋白與球蛋白是造成最強反應的兩種,尤其是分子量大小介於12-17kD的蛋白;至於兩者中何者為主要的過敏原目前仍未知。麵粉硫氧還蛋白Tri a25,為一分子量13.4kD的蛋白質,是穀物過敏原中新發現的成員,在麵包師氣喘此疾病過敏性發炎反應的維持,可能扮演了一個重要的角色。Elms et al.在2006年的研究則將分布在55間烘培坊中的195位麵包師的氣道樣本做分析,使用polyclonal的抗體來測定黴菌與細菌的甲型澱粉酵素,澱粉葡糖甘與葡萄糖氧化酵素;結果發現黴菌甲型澱粉酵素也是為確知引發麵包師氣喘的原因之一。

 

診斷:

有與工作相關氣喘症狀的病史。

有確知對烘培坊中過敏原產生致敏化的證據,如皮膚過敏原測試,血清中特異性免疫球蛋白E的升高。

肺功能變異的證據,藉由尖峰吐氣流速計或是呼吸量測定法得到的變異度符合氣喘的診斷,或是在離開工作後的測量有一定程度的改善;而專一性的支氣管激發試驗則是診斷的標準。

 

在一些研究中提到了對烘培坊中過敏原的致敏化,與麵包師氣喘工作相關症狀的相關性: 在瑞士的一個關於烘培坊學徒的研究中,將25位產生氣喘的麵包師與20位鼻炎的麵包師與另外44位隨機選取的麵包師做比較,每一位參予的人都接受麵粉,黴菌甲型澱粉酵素,與儲存型塵蟎的皮膚過敏測試。在25位氣喘者中的7位,與20位鼻炎者中的8位皆是在烘培坊工作期間發生疾病的;而在麵粉的皮膚過敏測試方面: 在氣喘或鼻炎者的陽性率為43%,在對照組則為16%;麵粉或甲型澱粉酵素對於診斷氣喘或鼻炎的陽性預測值為71%;因此可以證明麵包師氣喘與對麵粉或甲型澱粉酵素的致敏化相關。在一些縱貫的前瞻性研究中也顯示,對於麵包學徒在工作後發生的肺部症狀,並有發現過敏原的情形;在第一年工作者有4%,第二年則有9%,足以證明對職業暴露過敏原的致敏化為造成氣喘的原因。

 

對於嚴重過敏的麵包師,在診斷上應避免激發測試,但也因此造成診斷上的困難。因此,皮膚點刺測試或血清特異性過敏原是必要的。在2004年的一篇關於麵包師氣喘診斷準確性的研究提到,如果將氣管激發試驗作為準確度100%的確認檢查,皮膚激發測試的敏感度約為40~67%不等,專一性為86~100%不等,陽性預測值為81~100%不等,陰性預測值則為44~70%不等。相反的角度說來,是否有一定數值的皮膚點刺測試或是血清特異性蛋白E可以來預測100%的陽性氣管激發測試呢? 一個研究發表對於麵粉的皮膚點刺測試/血清特異性免疫球蛋白E為5.0mm/2.32KU/L;對於黑麥則為4.5mm/9.64KU/L,或可作為在不適合接受氣管激發測試之嚴重麵包師氣喘者一個很好的判斷方式。

 

治療:

在治療方面,停止暴露在造成疾病的過敏原是治療的準則。並且應該測定在工作環境中的空氣中的過敏原與其濃度,並訂定可接受的閥值;工作者也應接受常規性的身體檢查。藥物治療方面則與一般氣喘的治療準則相同。

 

病例報告

一位28歲男性有間歇性的打噴嚏,流鼻水,以及呼吸短促大約10年的時間。此病人本身在18歲前並無特殊疾病或過敏史。約四年前起,開始會有間歇性的打噴嚏,流鼻水,鼻子癢的情況發生;而大約是兩年前開始,會有發生間歇性的呼吸急促,胸悶,甚至呼吸不到空氣的情形。上述症狀雖不需要藥物即可自行緩解,但是發作的頻率與嚴重程度皆逐漸增加。呼吸不到空氣的情形會在運動或喝酒後誘發。此外,通常症狀發生在白天,且不會發生在假日,一起工作的同事也有些人有相同的情形。由於症狀多發生在白天,且似乎與工作環境有關,我們進一步的詢問病人的職業,發現他是一位麵包師傅,工作已有10年的時間;也就是在開始工作之前,並無明顯的上述症狀的發生。

在臨床上此病人的症狀符合氣喘的診斷,但考慮到其職業的特殊性,我們做了以下的檢查來確定誘發此病人氣喘發生的因素。在全血液檢查中發現有嗜伊紅性血球升高的情形(病人為9%,正常範圍應小於4%),血液中免疫球蛋白E也有升高的情形(病人為265 IU/mL,正常應小於180IU/mL),此外,在血清特異性過敏原的檢查項目與結果則如下表所示:

d1 D. pteronyssinus <0.35   kU/L Class 0

d2 D. farinae <0.35               kU/L Class 0

e1 Cat dander <0.35             kU/L Class 0

e5 Dog dander <0.35            kU/L Class 0

f3 Fish <0.35                          kU/L Class 0

k87 α-amylase <0.35            kU/L Class 0

f416 rTri a 19;Omega-5 Gliadin <0.35   kU/L Class 0

f1 Egg white <0.35             kU/L Class 0

f2 Milk <0.35                      kU/L Class 0

f4 Wheat 17.0                    kU/L Class 3

f45 Yeast <0.35                  kU/L Class 0

 

由以上的檢查可知,此病人對台灣地區常見的過敏原皆無陽性反應,但卻在對小麥的檢查項目中呈現陽性反應,在臨床上病人的確定診斷為對小麥粉過敏造成之職業性氣喘,又稱為麵包師氣喘。

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藥物誘發型氣喘

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

在文獻上記載會誘發氣喘發作的藥物有抗高血壓藥物(如 Reserpine、Guanethidine、Phentolamine、Methyldopa、ACE inhibitors、α-adrenoceptor antagonists) 、乙型交感神經阻斷劑眼藥或口服藥、抗精神藥物(如Chlorpromazine) 、口服避孕藥、非類固醇抗發炎藥以及Persantin。

Persantin引發氣喘

在成人,心血管疾病常與支氣管性氣喘並存。在臨床上常常以核子醫學心肌灌流檢查來測定心肌缺氧的程度;一般來說,這樣的檢查是病人運動中測定,在病人身體有疾患無法負荷運動的狀況下,注射冠狀動脈擴張劑是施行此檢查的另一個做法。有氣喘的病人往往需要這種替代檢查方案。這樣的檢查稱為休息心肌灌流檢查,所使用的藥物為Persantin。Persantin的學名為dipyridamole,是一種嘌玲核苷酸,會阻斷細胞外線甘酸的回收。早在1983年就有報告發現,不管是過敏或非過敏性氣喘的病人,吸入的adenosine劑量越多,就越容易誘發支氣管收縮;而adenosine對支氣管的作用就是藉由刺激肥胖細胞來完成。該篇研究並指出,造成氣道阻塞,氣喘病人症狀的主因,就是肥胖細胞所釋放出來的組織胺,和白三烯素。

口服欣流(白三烯調節劑)與吸入型類固醇可預防Adenosine誘發氣喘。Adenosine誘發氣喘之藥物處置方法為給予茶鹼的針劑。茶鹼為非選擇性的PDE inhibitors,會透過特殊的細胞表面接受器,與細胞外的adenosine有競爭性的拮抗作用。Aminophylline應作為Dipyridamole或是adenosine誘發支氣管痙攣的首選治療藥物。

乙型交感神經阻斷劑誘發氣喘

為大家所熟知的,不具其數的隨機臨床研究已知乙型交感神經阻斷劑可以顯著降低心肌梗塞,慢性心臟衰竭病人的死亡率。然而,這樣的救命藥物在COPD與氣喘的病人卻是要禁止使用的。目前的研究都顯示,在COPD或即使是只有輕微氣喘的病人,同時伴隨有心臟的問題,乙型交感神經阻斷劑對降低心臟病死亡率的好處,仍不及其造成支氣管痙攣發作的風險。因此,乙型交感神經阻斷劑的禁忌症為嚴重COPD的病人,和即使已規則使用乙型交感神經促進劑治療中的中重度氣喘病人。如果真的非得要使用,也應該以低劑量開始,審慎評估好處與壞處的平衡性,且使用具心臟選擇性的乙型交感神經阻斷劑。

此外,我們比較容易忽略的,是乙型交感神經阻斷劑的局部用藥—用作開放性青光眼第一線治療的眼滴劑:Timolol,為一種不具選擇性的乙型交感神經阻斷劑(β1 & β2)。曾有研究報告指出,在之前無症狀的氣喘病人,在使用Timolol之後,發生急性支氣管痙攣;在事件發生且緩解的四週後,此病人再度以2滴的0.5% Timolol作挑戰測試;結果在用藥後第一個小時有25% FEV1的下降,在給予四滴後,FEV1的下降更達到47%之多。因此最後研究建議氣喘病人應避免局部乙型交感神經阻斷劑的使用。在1984年的研究提供氣喘病人有青光眼治療上的選擇,研究中比較Betaxolol與timolol使用26個禮拜,隨機,雙盲試驗在46位有開放性青光眼的病人;結果發現治療效果相同,但Betaxolol因為是選擇性的乙一型交感神經阻斷劑,所以造成的副作用較低。

血管收縮素轉化抑制劑(ACEI)與咳嗽和氣喘的關聯性

所有的ACEI都已知會有引發咳嗽的副作用。而是否會引發氣喘機會升高,與使用在氣喘,COPD病人的安全性也有一些相關的研究。目前已知ACEI增加咳嗽反射的機轉可能與抑制kininase II的活性,進一步的造成kinins、substance P與prostaglandins的累積有關。乾咳是ACEI最常見的副作用,可以在剛開始使用此藥物,或是停藥數月後發生。一旦發生,停藥是最適當的治療,咳嗽通常在停藥後數天內緩解。

阿斯匹林誘發呼吸道疾病(AERD)

有高達28%的成年氣喘病人,使用阿斯匹林和其他非類固醇抗炎劑會引起氣喘惡化,但氣喘的兒童較少有這種情形。服用阿斯匹林激發試驗來確定阿斯匹林引起的氣喘是危險的方法,應改用較安全的lysine阿斯匹林吸入激發測試。

這種病的過程和它的臨床症狀相當特殊,多數病人在30~40歲之間才首次出現症狀。典型的病患會先呈現有間歇性大量鼻涕的嚴重血管運動型鼻炎(vasomotor rhinitis)的特徵,幾個月後,才會出現慢性鼻腔充血。理學檢查常發現合併有鼻息肉。接著會出現氣喘及對阿斯匹林的不耐受性。這種氣喘通常會拖延許久,對阿斯匹林不耐受性的表現是:在服下阿斯匹林一個小時內,急性氣喘發作,常同時有流鼻涕,結膜炎和頭頸部潮紅等症狀。這些類似過敏的反應是非常危險的,而且有時只要單一劑量的阿斯匹林或其他類似的抗環狀氧化酵素(anti-cycloxygenase)等藥物,都會引起劇烈的支氣管痙攣、休克、意識喪失和呼吸停止。

阿斯匹林誘發呼吸道疾病的致病機轉乃是因阿斯匹林與其他的非類固醇抗發炎藥會抑制COX-1,引發特殊非過敏性的反應,造成與急性鼻炎或氣喘發作相同的結果。在一個以meta-analysis分析 15個在1990年後的研究群,使用口服阿斯匹林挑戰試驗的方式,來研究阿斯匹林在氣喘病人引發的過度敏感反應報告中顯示:盛行率約為21%,在其中五個族群為兒童的研究,盛行率則為5%。而阿斯匹林或非類固醇抗發炎藥的過度敏感反應在學齡前兒童則是令人難以至信的少。這樣的反應通常在用藥的30到60分鐘後發生,可能與廣泛性嗜酸性白血球的浸潤與肥胖細胞的顆粒分解有關;同時與proinflammatory細胞激素在上皮細胞的合成有關,與Th2淋巴球的啟動增加也有相關。

病例報告

一位67歲的男性發生突發性的胸悶與呼吸窘迫。此病患本身為一位有中度持續性氣喘的病患,平常接受吸入型類固醇與長效性支氣管擴張劑的治療(Symbicort)並且在門診規則的追蹤治療。據病人所述,在最近的一個月常常覺得呼吸困難,胸悶,以及運動後有呼吸急促的情形;也因此到某醫院心臟專科門診求診。心臟超音波及其他的檢查顯示此病人有心臟瓣膜疾病與中度的二尖瓣逆 流,以及冠狀動脈疾患。在10月20日的下午,嚴重的胸悶不適,以及呼吸困難的情況再度加重,此病患在使用了數次的吸入藥物(Symbicort)之後仍無法緩解,因此來到門診。病人的理學檢查發現病人看起來有呼吸困難,以及用力呼吸,呼吸急促的情形;呼吸次數每分鐘約35下,可觀察到胸骨上切跡的凹陷和肋骨間隙的凹陷,吸氣胸鎖乳突肌變得明顯;聽診上則有廣泛的喘鳴聲。我們在門診給予了數次劑量的symbicort以及combivent,以及立即給予口服的類固醇及支氣管擴張劑之後,病患的症狀逐漸緩解。病人的過去病史有高血壓,非胰島素依賴型糖尿病,高血脂症,以及中度持續型氣喘使用(Symbicort)做長期保養。病人過去並無藥物過敏病史。病人的初步診斷為原因不明的氣喘急性惡化。

由於病人平時都有規則的使用氣喘控制藥物,最近也沒有急性的上呼吸道感染,對於誘發氣喘的環境因素也很注意,在臨床上應不至於發生如此嚴重的氣喘急性發作;因此在門診又詳細的詢問了病患的病史。結果發現,這位病人在心臟科醫師的建議之下,在10月20日當天早上安排做了核子醫學心肌灌流檢查;由於此病人有氣喘,無法負荷檢查中所需的運動,故以注射藥物代替之(注射Persantin),檢查的結果在心肌的前壁和後壁的中間,遠端都可以看到灌流的缺損,也就是心肌缺氧的情形;然而,就在檢查做完的數小時後,發生了上述嚴重的氣喘急性發作。 因此這位病人最後的診斷為藥物(Persantin)所引發的急性支氣管痙攣。

 

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藥物過敏新知

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

藥物的不良反應被定義為,當標準劑量的藥物為了疾病的預防、診斷、或處置而被經由適當的途徑給予病人使用時,病人對這一藥物所產生的任何有害的或非預期內的一種反應。有些藥物的不良反應是任何人皆可能發生的,有些藥物的不良反應則只發生於特殊敏感體質的病人。所謂藥物過敏是指對特定藥物產生一種由免疫學機轉所媒介的藥物不良反應,藥物過敏反應具有藥物特異性,與再次接觸同一藥物的復發性。

 

藥物不良反應的發生率

藥物不良反應的發生,在日常的醫療業務執行過程中是相當普遍的。在法國的一項研究裏,有2067位年齡為20至67歲的成人參加一保健中心作健康檢查,其中有14.7%的受檢者有對一種或一種以上藥物產生全身性藥物不良反應的可靠的病史。在一個針對5568位住院病人的瑞士研究報告中,有17%的住院病人曾對藥物產生不良反應。在內科的住院病人裏,約有0.1%會發生致命的藥物不良反應,而在外科的住院病人則有0.01%會發生。造成致命性的藥物不良反應,主要包括:抗生素和非類固醇抗發炎藥物。至於麻醉進行中所發生的藥物(肌肉鬆弛劑、全身麻醉劑、和鴉片劑)不良反應,雖然較少見(約6000個病人當中會有1個病人於麻醉進行中發生),但是一旦發生的話,則會有致命的危險,約有6%的病人會因此而死亡。

 

藥物不良反應的作用機轉

造成藥物不良反應的作用機轉很多。然而,這些作用機轉大多尚未被完全了解,因此我們可以理解,要進行下列事項的研究,會有實際上的困難存在:1)要區別藥物過敏與其他形式的藥物不良反應;2)要評定藥物過敏的發生率;3)要評估藥物過敏的危險因子;以及4)要制定藥物過敏的處置策略。

不同的藥物過敏反應,乃是依據Coombs’過度敏感反應,而被分類成I-IV等四個類型。

(表一) 表一:藥物過敏反應的作用機轉分類

類型I:立即型過度敏感反應。如全身型過敏反應、蕁麻疹、血管性水腫。由免疫球蛋白E媒介。

類型II:細胞溶解或毒殺型過度敏感反應。如血球細胞減少、血管炎。由免疫球蛋白G和M媒介。

類型III:免疫複合體反應。如血清病、血管炎。由免疫複合體媒介。

類型IV:細胞媒介延遲型反應。如接觸性皮膚炎。由細胞性免疫媒介。

大多數的藥物(盤尼西林、磺胺類藥物)有較低的分子量(半抗原),所以要能被淋巴球或抗體認知以前,必須先與蛋白質結合。由類鴉片劑直接作用於介質釋放細胞,釋放組織胺,或者是經由放射性對比劑直接造成補體的活化,所造成的假性過敏反應,皆會引起與經由免疫學作用機轉產生的藥物過敏反應類似的反應。(表二)

 

表二: 藥物不良反應的分類

可發生於任何人的藥物不良反應:藥物過量。與過度藥量或者藥物排泄不良,或者與兩者同時發生有關的藥物毒性反應。

藥物副作用:藥物在推薦藥量使用下,所產生的不符藥理學預期效用。

藥物的交互作用:一種藥物作用於另外的藥物上,而使其在有效性或毒性上產生改變,只發生於特定敏感人群的藥物不良反應。

藥物耐受不良:對於具有正常藥理學效用的藥物的耐受度過低。

藥物特異體質:一種由遺傳基因決定與自身代謝或酵素缺乏有關的,本質上對一種藥物的異常反應。

藥物過敏反應:一種由免疫學機轉所媒介的藥物不良反應,其特徵為具有專一性,可由抗體或淋巴球傳給他人,以及再次接觸同一藥物時會產生復發性。

假性過敏反應:一種與藥物過敏反應具有相同臨床表現的藥物不良反應(例如經由組織胺的釋放而產生),但此反應缺乏免疫學機轉的特異性。

 

藥物過敏的危險因子(表三)

藥物的不良反應主要發生於年輕和中年的成人,而女人發生的機率則為男人的兩倍。遺傳的因素或許是重要的。最近醫學文獻報告一種對抗微生物藥物產生藥物敏感反應的家族傾向。特定HLA型式可以用來預測病人是否會對阿司匹靈產生反應(HLA-DQW2)或是對胰島素(B7DR2,DR3)產生過敏。對N-acetylation酵素作用反應慢的表現型病人,尤其是常見於有後天性人類免疫不全病毒感染的病人,可能傾向於對磺胺類藥物產生不良反應。至於有異位性體質的病人是否較容易傾向於產生藥物不良反應,則是尚有爭論。通常我們認為有異位性體質的病人產生藥物不良反應的機率與沒有異位性體質的病人的機率相似,只是當他們產生藥物過敏反應時,其嚴重度與死亡率則會大幅增加。

與藥物本身有關危險因子,包含:大分子藥物的體積(大分子藥物可以形成完全抗原;例如,胰島素);雙重共價鍵(有能力可以交叉連結接受體;例如,succinyl choline);和藥物以半抗原形式作用的能力。對一種藥物的致敏作用,可能與此藥物的投與途徑有重大的相關性,藥物的致敏作用最常發生於局部投與時,較少見於腸道外投與途徑,而最少見於口服途徑投與。靜脈內注射藥物較容易產生嚴重的藥物過敏反應。乙型交感神經阻斷劑會抑制以腎上腺素治療全身型過敏反應時,病人的臨床反應。

 

表三:藥物過敏的危險因子

與病人有關者:年齡、性別、遺傳、異位性體質、愛滋病。

與藥物有關者:大分子藥物的體積、雙重共價鍵、半抗原、投與路徑、藥量、治療時間的長短。

加重因素:乙型交感神經阻斷劑、氣喘、懷孕。

 

診斷

臨床病史

評估藥物過敏必須從精確和詳細的病史開始,包括臨床症狀和它們與藥物接觸的時機和接觸時間的長短。 藥物過敏的反應可以是立即型的(發生在1小時內;如全身型過敏反應、支氣管痙攣、蕁麻疹、或血管性水腫);加速型的(發生在1小時以後以及3日內;如蕁麻疹、哮喘);或延遲型的(發生於第一次接觸藥物的3日以後)。 延遲型藥物過敏反應,包含黏膜與皮膚的症候群(皮疹,剝落性皮膚炎)或是血液學的變化 (貧血、血小板數目減少、中性球數目減少)。(表四) 就如同其他的過敏性疾病一樣,真正的藥物過敏需要有先前的藥物暴露(致敏),而後才會在下一個療程的第一個藥物劑量之後,發生典型的藥物過敏症狀。 氣喘和懷孕可能會惡化藥物的不良反應。

 

表四: 藥物過敏的臨床表現

全身型過敏反應、蕁麻疹或血管性水腫、鼻炎、氣喘、腹痛、心血管塌陷、肺部間質性肺炎:如盤尼西林、神經肌肉阻斷藥物、Amiodarone、nitrofurantoin。

氣喘:阿斯匹林、非類固醇抗發炎藥、乙型交感神經阻斷劑。

肝臟 急性或慢性肝炎: Halothane、chlorpromazine, carbamazepine。

血液學 溶血性貧血: 盤尼西林、α-methyldopa、mephenamic acid。

血小板數目減少: Frusemide、thiazides、gold salts。

中性球數目減少:盤尼西林。

顆粒球缺乏症: Phenylbutazone、chloramphenicol。

再生不良性貧血: 非類固醇抗發炎藥、磺胺類藥物。

腎臟 間質性腎炎、腎病症候群: Cimetidine。

心臟 嗜伊紅性心肌炎:α-methyldopa。

其他 血清病、藥物熱、血管炎、淋巴結炎:抗癲癇藥、利尿劑、抗生素、hydralazine、procainamide、penicillamide。

 

診斷的臨床測試

過敏原皮膚刺穿測試對於診斷經由IgE媒介的藥物反應是有幫助的,雖然陽性的皮膚刺穿測試結果,偶而可能是由於非特異性的組織胺釋放所產生,與IgE的作用機轉無關(例如:propofol、atracurium)。(表五)

表五:可以立即型的皮膚測試來診斷IgE依賴型的藥物過敏反應

抗生素:盤尼西林、頭孢子素

麻醉藥物:肌肉鬆弛劑、Thiopentone。

酵素:Chymopapain、Streptokinase。

化學治療藥物:Cisplatin。

其他:胰島素、乳膠。

上述立即型的藥物皮膚測試可能會發生假陽性和假陰性的皮膚反應

 

放射免疫測定法

(例如:放射性過敏原吸附測試[RAST])可偵測到特定的藥物(盤尼西林與succinyl choline)和乳膠的血清IgE抗體。 對乳膠的過敏反應為造成全身麻醉時,對非麻醉藥物,造成全身型過敏反應的重要原因。

血清Tryptase酵素濃度是偵測體內肥胖細胞去顆粒作用的一種重要標記,它對於全身型過敏反應的鑑別診斷十分有幫助。 血清中tryptase的濃度於發生全身型過敏反應後一個小時會達到最高值,但在過敏反應之後的數小時仍可被偵測到。 當我們在懷疑一病人有全身型過敏反應發生時,於其過敏反應發生後30分鐘至五個小時之間,抽取病人的血清樣本,測其血清中的tryptase濃度,來和幾個星期之後的病人血清樣本中的tryptase的濃度(基礎血清濃度)相互比較之後,即可確認或排除全身型過敏反應的診斷。

 

藥物激發試驗

口服的藥物激發試驗雖然很少有需要,通常被視為藥物過敏診斷的”黃金準則”。 口服的激發試驗必須在具備急救設備的很嚴格的醫學監測之下進行試驗。

 

藥物反應與皮膚

藥物誘發性皮疹是很多藥物最常發生的副作用。大致而言,造成藥物誘發性皮疹的作用機轉大多尚未明瞭,只有大約10%的藥物誘發性皮疹的作用機轉是由真正的過敏機轉所產生。藥物誘發性皮疹的典型範例,包含紅斑性斑丘疹、固定的藥物疹、多形性紅斑、和剝落性皮膚炎。(表六)

表六:藥物不良反應的皮膚表現

搔癢、蕁麻疹、血管性水腫、斑丘疹:大多數藥物。

接觸性皮膚炎:抗生素、ethylenediamine。

光照性皮膚炎:Griseofulvin、磺胺類藥物。

固定藥疹:Metronidazole、盤尼西林。

毒性上皮壞死(潛在性生命威脅):磺胺類藥物、,phenytoin、carbamazepine、barbiturates、allopurinol等。

史帝芬強生症候群與毒性上皮壞死的漢人遺傳危險基因

Carbamazepine HLA-B*1502

Oxcarbazepine HLA-B*1502

Phenytoin HLA-B*1502

allopurinol HLA-B*5801

藥物不良反應的處置

避免過敏藥物

一般而言,對於已經確定會造成過敏反應的藥物,我們不建議再去使用它,除非是這藥物是有絕對的需要,且並沒有任何替代藥物可供選用。對於最常造成藥物過敏原因的抗生素而言,這種狀況是很少發生的。

在給予下列這些與漢人遺傳危險基因相關的藥物前,須先進行下列特定HLA檢查,陰性後才給藥,以避免史帝芬強生症候群與毒性上皮壞死的嚴重藥物副作用產生。

Carbamazepine HLA-B*1502

Oxcarbazepine HLA-B*1502

Phenytoin HLA-B*1502

allopurinol HLA-B*5801

 

事先給藥法

給予有可能會造成過敏反應的藥物前,事先投以第一型抗組織胺,通常無法阻止過敏性休克反應的發生,並且有可能會掩蓋住過敏性休克反應的早期徵兆。 然而,若同時合併使用第一型抗組織胺與類固醇,則已被證實可有效的減少對放射性對比劑產生藥物不良反應。

 

去敏感作用

去敏感作用應該被考慮使用於,有經歷過IgE媒介的盤尼西林藥物過敏反應,並且須要使用盤尼西林來治療嚴重細菌感染如細菌性心內膜炎和腦膜炎的病人。如何進行口服和腸道外途徑去敏感作用的步驟,皆已經被清楚設定。

口服的去敏感作用因為較不容易誘發威脅生命的嚴重過敏反應,所以為過敏學專家建議須優先採用之。去敏感作用有時也會被建議使用於盤尼西林以外的其他抗生素過敏反應,例如:磺胺類藥物與頭孢子素等,但皆須在過敏免疫學專科醫師的嚴密監測下進行.

 

特定藥物不良反應的診斷

肌肉鬆弛劑

肌肉鬆弛劑在每4500次的全身麻醉中,會造成一次病人的全身型過敏反應。 肌肉鬆弛劑過敏反應的作用機轉是經由IgE媒介的。肌肉鬆弛劑過敏反應的確定診斷須依賴病人的病史,再加上陽性的過敏皮膚刺穿測試結果,或存在有陽性的血清過敏原特定IgE,或兩者同時存在,所共同確定。

麻醉品

雖然鴉片類止痛劑是最常被處方的藥物,但卻罕見造成全身型過敏反應。

有些麻醉藥(例如,嗎啡)是能夠直接誘發組織胺的釋放。而其他的麻醉藥,例如:fentanyl則不會誘發組織胺的釋放。

局部麻醉藥物

局部麻醉藥物本身很少造成藥物的過敏反應。大多數局部麻醉藥物所造成的全身反應並非是過敏反應;而是由血管迷走神經反射所造成的藥物反應。由局部麻醉藥物而產生的IgE媒介型藥物過敏反應較為罕見。進行局部麻醉時所造成的不良反應,可經由局部麻醉藥物內,所加入的佐劑或防腐劑,或局部麻醉藥物的注入技巧而誘發產生。其他可能會於局部麻醉進行時,造成不良反應的藥物,包括腎上腺素(epinephrine)、亞硫酸鹽、parabens、抗生素。使用局部麻醉藥物來作過敏皮膚刺穿測試常會造成高比率的假陰性和假陽性結果。

抗生素

盤尼西林的立即型過敏反應可以由同時包括有主要過敏原代謝成份(major determinant; penicilloy polylysine)和次要過敏原代謝混合成份(minor determinant mixture; benzylpenicillin、penilloate、MDM)的過敏原皮膚刺穿測試以確定診斷。皮膚過敏原測試對由盤尼西林立即型過敏反應以外的盤尼西林過敏反應的診斷是沒有幫助的(接觸性皮膚炎、剝落性皮膚炎等)。

皮膚過敏原刺穿測試可用於其他抗生素(例如頭孢子素、amoxycillin、clavulinic acid和aztreonam)立即型過敏反應的診斷。進行盤尼西林以外抗生素的皮膚過敏原刺穿測試,雖然陽性的過敏原皮膚反應可以提供證據以支持懷疑有IgE媒介型過敏反應病史病人的臨床診斷,但是此種皮膚過敏原刺穿測試通常會具有較高的假陰性率。

 

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職業性氣喘

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

職業性氣喘一般被定義為因工作而吸入氣體煙塵或其它潛在性有害物質造成的肺部疾病。在職業性氣喘患者,氣喘症狀也許會出現在先前健康的人身上,或早已康復的兒童氣喘由於工作上接觸有害氣體而復發,或者已存在的氣喘由於工作上 接觸有害氣體而加重。

氣喘症狀包括喘鳴、呼吸急促、胸口悶痛、運動困難和長期咳嗽。其它伴隨的症狀可能包括流鼻水、鼻塞和眼睛刺激感。起因是過敏性或非過敏性皆有可能,症狀可能在患者遠離誘發物質後仍然持續一段時間。常見的狀況是,症狀在星期一到五工作時惡化,在週末改善但回到工作崗位時又復發。較少見的是,在工作時暴露在高濃度的煙塵裡導致氣喘突然發作。

許多病患之前已有過敏疾病個人史或家族史,會使他容易發生職業性氣喘。但是,許多沒有個人史或家族史的患者如果暴露在誘發物下也可能發生職業性氣喘。抽煙的人風險更為提高。暴露於誘發物在多久時間後出現職業性氣喘因人而異,時間長短從幾個月到幾年都有可能。偶然的暴露導致氣喘症狀發作在24 小時之內也有可能。

許多職業性氣喘患者是因工作上暴露於誘發物引起,卻被誤診為支氣管炎。如果職業性氣喘不及早診斷,保護患者遠離工作場所的誘發物,可能會發生不可逆的肺部病變,甚至在沒有暴露誘發物時持續有氣喘症狀。

man standing in front of grill
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盛行率

職業性氣喘在已開發國家是最常見與工作環境相關的肺部疾病。但是,新近被診斷為職業性氣喘的成人病患比例不明。在美國有15% 氣喘病例和工作有關。

職業性氣喘的發生率隨工作而不同。例如,在清潔劑工廠,吸入洗衣粉中的特殊酵素使一些雇員發生呼吸道症狀。大約5%工作環境裡有實驗動物的人或使用含粉末的乳膠手套會發生職業性氣喘。異氰酸鹽被廣泛使用在許多工廠,包括噴漆、絕緣體、製造塑膠、橡膠和泡沫製品的工廠。這些化學製品可能造成10%的工人氣喘發作。

 

致病機轉

職業性氣喘也許由三種機制其中之一造成。包括有:

  • 肺功能檢查可以在醫療院所內或在戶外進行。若是在醫療院所內,病人先跑跑步機或踩腳踏車6到8分鐘,使心跳速率達到年齡相關最高預測值的80~90%。病人再對著肺活量計(spirometer)吹氣,測量病人呼氣能力。這個測試是在病人運動前及運動停止後2~30分鐘內進行多次肺功能檢查。第一秒呼出氣體的體積(FEV1)和運動前比起來減少12~15%以上就有可能是運動誘發型氣喘。
  • 過敏反應(發生在長期暴露後):過敏反應在職業性氣喘扮演重要的角色。這類型氣喘一般出現在長期暴露於與工作相關的過敏物質之後(即幾個月或幾年後)。這是因為身體的免疫系統需要時間對工作環境的特定物質產生過敏抗體或其它免疫反應。例如,洗衣粉工廠的工人可能對細菌Bacillus Subtilis的酵素發生過敏反應;食品加工廠的工人可能產生對豌豆、咖啡豆和木瓜的過敏和職業性氣喘。過敏性職業性氣喘也可能發生在工人反覆暴露於空氣中的塑膠、橡膠或樹脂小分子。獸醫、漁夫和動物實驗室的人員可能發生對動物蛋白質的過敏反應;醫療工作者可能對吸入乳膠手套粉末或其他藥粉過敏。
  • 藥理學機制:氣霧型式(aerosol)的吸入藥物可能直接被吸入肺部導致體內產生化合物,譬如組織胺或乙醯膽鹼acetylcholine,之後導致氣喘發作。例如,使用在農業用途的殺蟲劑,可能導致乙醯膽鹼累積而造成支氣管肌肉攣縮。

 

預防

一旦造成職業性氣喘的原因被確認,應該減少暴露量。例如:患者應該改派其他工作。雇主可以考慮雇用人員前先測試肺功能。然後工作一段時間後再追蹤肺功能以確定雇員未發生氣喘。工作區域應該監測導致氣喘的誘發物濃度,使暴露量保持在最低的標準內。

職業性氣喘患者應該向過敏氣喘專科醫師求診進行評估。在某些患者,預先以預防藥物來拮抗工作場所誘發物的作用可能有效。在其它患者,必須完全避免誘發物。

 

導致職業性氣喘的常見物質

丙烯酸鹽Acrylate                                        黏著劑處理者

胺類Amines                                                 蟲膠Shellac和亮光漆處理者、美容師

酐 Anhydrides                                            使用塑膠、環氧樹脂

動物性蛋白質                                               接觸動物者獸醫、農夫

穀類麩質                                                       麵包師傅、磨坊工人

氯胺 Chloramine-T                                     管理員、清潔工

各類藥品                                                       藥師、醫療保健工作者

染料                                                              紡織品工人

酵素                                                              清潔劑工人、藥師、麵包師傅

助熔劑Fluxes                                              電子作業員

甲醛Formaldehyde,戊二醛glutaraldehyde  醫院職員

膠                                                                 地毯製作、製藥工作者

異氰酸鹽 Isocyanates                              噴畫畫家及絕緣體業塑膠業、泡沫和橡膠業工人

乳膠                                                            醫療保健工作者

金屬                                                            焊接工人、精煉製造業及印刷業工人

過硫酸鹽Persulfate                                 美髮師

海鮮                                                            海鮮處理業者

木屑                                                 森林工作者、木匠、伐木工、傢俱工人、建築工人

殺蟲劑、肥料                                    農夫、麵粉製造業

麵粉                                                 麵包師傅

 

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遺傳性血管性水腫(HAE)處置新知與現況

 

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

前言

遺傳性血管性水腫(HAE)為一種罕見的原發性免疫不全症,屬於補體缺陷的免疫不全症。在西方國家盛行率可以高達五萬分之一,目前在台灣盛行率為七十萬分之一。遺傳性血管水腫是由C1抑制物(C1-INH)(SERPING1)缺乏一種體染色體顯性遺傳性疾病。當父母一方受到影響後代繼承50%的遺傳機率。約有25%的病例由自發性突變產生。遺傳性血管水腫的遺傳基礎是在C1抑制物有基因突變。C1-INH的基因編碼在染色體11q12-q13。超過150個不同的C1 INH基因突變已在遺傳性血管水腫病人被報告。遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。遺傳性血管水腫的發作可以經由自發性或經由誘發因子(誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件等)而誘發。粘膜下水腫如果涉及喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。

三種HAE亞型

    HAE目前分為三種HAE亞型:

第一型HAE,佔病例的85%,其特徵在於功能和抗原性C1抑制物(C1 INH)缺乏。
第二型HAE,佔病例的15%,其特徵在於正常或正常值的C1 INH抗原的血清濃度,但沒有功能活性。
第三型HAE,病人的C1 INH的血清濃度與功能活性皆正常。

HAE診斷的實驗室和基因檢查

我們最初篩檢臨床呈現反覆性血管性水腫疑似患者的C3和C4血清濃度,如果病人顯示正常的C3血清濃度但是低下的C4血清濃度,則病人可能是第一型或第二型遺傳性血管水腫病人,我們會繼續進行C1-INH 的檢查。如果C1-INH血清濃度下降則為第一型HAE病人;如果C1-INH血清濃度正常則可能為第二型遺傳性血管水腫病人,接著我們可以進行 C1-INH的功能活性檢查來確定診斷是否為第二型遺傳性血管水腫病人。對於第一型及第二型的病人我們也可以進行遺傳性血管水腫病人的SERPING1基因序列突變分析來確定診斷。

第一型HAE目前最新治療藥物

 

Drug Advantages Disadvantages Best use Status
Plasma-derived C1-INH(血清製成的C1-INH) Extensive clinical experience

Replaces deficient C1-INH

Long half-life

Infectious risk

Needs IV access

Limited supply

Expensive as prophylaxis

Acute attacks

Short-term

Long-term prophylaxis

Prodromes

Berinert: FDA approved for acute attacks

Cinryze: FDA approved for prophylaxis

Cetor in the EU

Recombinant C1-INH(基因重組製成的C1-INH) Replaces deficient C1-INH

No human virus risk

Scalable supply

Needs IV access

Short half-life

Potential for allergic reactions

Acute attacks

Short prophylaxis

Prodrome

Buconest: awaiting FDA review
Ecallantide (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Subcutaneous administration

Antibodies may cause allergic reaction or neutralization

Short half-life

Box warning for anaphylaxis

Acute attacks in office or at home with a health care provider Kalbitor: FDA approval for administration by health care provider
Icatibant (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Stable at room temperature

Subcutaneous

Short half-life

Repeat dosing

Local pain or irritation

Home treatment of acute attacks

Ease to use during travel

Firazyr: approved in Europe and recently in the Unites States
Antifibrino-lytics(抗纖維蛋白溶解藥) Inexpensive

Oral administration

Adverse effect profile

Minimal to no effect

Not recommended Not recommended
FFP(新鮮冷凍血清) Inexpensive Higher risk of viral transmission

May worsen HAE attacks

No controlled studies have demonstrated effectiveness

Short-term prophylaxis and for attacks Used for acute attacks and short-term prophylaxis in HAE
Androgens(雄激素) Inexpensive, oral and effective Adverse effects are frequent

Risk might outweigh benefits for doses above 200 mg a day

Short- and long-term prophylaxis Danazol: approved for HAE

資料來源: Xu YY, et al. Clinical & Experimental Allergy 2013;43: 395–405

 

第一型HAE目前在台灣的處置方式

    在台灣,我們只有雄激素(Danazol),抗纖維蛋白溶解藥(此藥不能有效地治療我們的病人)和新鮮冷凍血清(FFP)可供病人使用。

  1. 對於急性期遺傳性血管水腫的治療:先給予兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時,直到有臨床改善。如果患者有合併增加體內容量負荷過重的風險,那麼我們必須調整劑量,並監測患者的容量負荷狀態和心肺功能。有時病人需要加護病房呼吸治療插管和氣管切開術。
  2. 對於短期預防:應避免接觸誘發因子(但是大多發作時並沒有接觸誘發因子) ,誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件。對於短期的預防,我們平時使用Danazol每天200 – 400毫克於接觸誘發因子5-7天前即事件發生後2天。
  3. 對於長期預防治療:Danazol用量可高達200毫克,每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克,但對女性則(為避免男性化)每天使用 200毫克。如果臨床穩定,我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整,而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。

 

用藥前遺傳性血管水腫病人需要進行血壓,肝功能,甲型胎兒蛋白(αFP)和體內脂質濃度初步監測,治療期間每6個月再進行監測,肝臟超音波檢查每12個月進行一次。

 

結論

為促進台灣更好的治療HAE的處置方式,我們需要教育衛生保健提供者(包括醫護人員),要及早認知並診斷臨床上呈現反覆性水腫的病人是否是遺傳性血管水腫病人。
我們必須教導病人和醫療服務提供者當面對遺傳性血管水腫病人呈現面部水腫時就表示此遺傳性血管水腫病人是會出現喉頭水腫並危及生命的高危險性病人。
如果可能的話,且成本效益划算的話,我們需要備有至少一種以下的遺傳性血管水腫患者急性發作治療的藥物之一:血清製成的C1-INH(Berinert,Cinryze(NFC1-INH)或Cetor),基因重組製成的C1-INH(Buconest),激肽通路調節劑(Kinin pathway modulators)(Ecallantide或Icatibant)。 Icantibant可用於居家急性發作時自我注射治療,我們認為是台灣急需引進藥物中具有最高優先順序的藥物。

 

遺傳性血管水腫實際病例報告與討論

一位 16歲小女孩因為最近兩年來發生無數次不明原因的臉部水腫而從外面的診所轉介至馬偕小兒過敏免疫科來做進一步的追蹤與治療。根據病人描述每次發生水腫的期間大約持續3至7天,且病人的伯父在三十多歲時因為突發性的喉頭水腫窒息而死亡。病人的伯父在生前也曾發生無數次的臉部與喉頭不明原因的血管水腫。在實驗室診斷上我們發現這位16歲小女孩血清內的補體C4 <10 mg/dL,C3:111mg/dL, C1 easterase inhibitor:6.5mg/dL,我們把病人整個家族做血清的C1 esterase inhibitor 濃度發現家族中尚有五位親戚也有C1 easterase inhibitor 低下的情況。
同時我們這位 16歲病人的血液做C1 inhibitor 的基因檢測發現病人在第11對染色體上面的C1 inhibitor基因的codon 210處發生單點缺失突變造成codon 210處反而形成終止密碼(C627delA, framshift> stop 210)。經診斷為第一型遺傳性血管水腫。

討論:
在西元 1876年J.L Milton 首先發表第一個血管水腫的案例,西元 1888年Osler發表了第一個遺傳性血管水腫的案例,西元 1963年Donalson 等人發現遺傳性血管水腫與C1 inhibitor的缺乏有關。它的發生率為 1萬至15萬分之一,主要發病的原因是病人先天上缺乏 C1 easterase inhibitor 造成Kallikrein持續活化,間接產生大量的Bradykinin因而造成病人血管擴張,微血管通透性增加,血管外水分滲出及皮下水腫。另外C1 easterase inhibitor 的缺乏也會造成血清中C4a, C3a, C5a的濃度大增。也會進一步影響微血管的通透性與皮下水腫的產生。目前遺傳性血管水腫分成三型,第一型遺傳性血管水腫最常見,它主要的生化表現是血液中 C1-INH的濃度與活性都比正常人低; 而第二型遺傳性血管水腫的病人他們的血液中C1-INH的濃度是正常的但是C1-INH的活性是下降的; 在西元2000年的Lancet雜誌發表10個家族其中有36位女性,她們皆有遺傳性血管水腫的症狀但是C1-INH的濃度與活性都正常,且這些病人全都是女性,應該是屬於性聯遺傳,因此後來大家就把這些病人歸類為第三型遺傳性血管水腫,又稱變異型的遺傳性血管水腫。目前發現第一型及第二型是屬於自體顯性的遺傳,且其基因缺陷是在染色體第十一對的11q11-11q13.1之間。
在治療藥物方面目前最有效的藥物治療是 C1 esterase inhibitor的靜脈注射治療,在急性發作時我們可以用1000至2000單位靜脈注射,有 69%的病人在注射後半小時內緩解症狀,超過九成的病人在注射後 4小時內症狀完全緩解,如果沒有C1 esterase inhibitor的藥物也可以輸新鮮冷凍血漿,至於腎上腺素,抗組織胺及類固醇等藥物對遺傳性血管水腫沒有明顯的幫助。若病人因發作頻率過高的話我們平常可以給予病人做長期預防的藥物來做預防,盡量減少發作的次數,最常拿來做長期預防的藥物是減弱性雄性激素,包括danazol, stanazol 及oxandolone等等,長期使用病人的副作用包括毛髮增加、體重增加、月經不規則、高血壓、乳房體積減小及肝腫瘤等。另外抗纖維蛋白溶解劑,像是tranexamic acid, e -aminocaproic acid 及C1 easterase inhibitor 也可以當作長期預防的藥物,尤其是不適合用androgen的病人。在手術治療或拔牙前七至十天可用danazol 200mg一天三次做短期預防已減少皮下水腫的發作,另外遺傳性血管水腫的病人須避免使用血管緊張素轉換酶抑製劑及口服避孕藥。

 

遺傳性血管性水腫台灣流行病學

在台灣,直到2017年,遺傳性血管性水腫仍然是非常罕見的遺傳性疾病(流行率1/700000),總共只有11個家庭(7,4,2,3,8,1,1,2,1,1,2個成員)32名患者(16名男性和16名女性),並且僅發現有10個突變。病人臨床症狀呈現皮下血管性水腫,喉水腫或胃腸道水腫合併腹水,呼吸窘迫甚至窒息死亡。病人皆通過實驗室檢查和/或基因分析確定診斷為遺傳性血管性水腫。
三十名患者為I型HAE,兩名患者為II型。沒有家族史因為新突變而產生的遺傳性血管性水腫佔6.25%(2/30)。患有臨床症狀的C1 INH血清濃度或功能低下的患者僅佔台灣地區68.75%,遠低於其他國家(95%)以前的報告。其他國外文獻報告中,腹部發作是遺傳性血管性水腫(93%的患者)中第二常見症狀,但台灣地區的腹部攻擊較少(36%)。我們的病人當中有一例為甲狀腺機能亢進(格列夫病),她在C1-INH基因第4個外顯子具有c.685 + 1G> T突變,以前全世界文獻從未報導過。儘管臨床上我們其中一個家庭的病人子女皆有明顯的遺傳性血管性水腫臨床表現,但是他們父母的遺傳為嵌合現象(Parental mosaicism)所以父母皆沒有遺傳性血管性水腫的臨床表現,而且他們都呈現正常C1 INH血漿濃度與功能。我們的一位遺傳性血管性水腫女性患者在遺傳性血管性水腫發作期間甚至形成兩前臂腹面多條水泡形成,這也是全世界非常罕見的報告。

 

HAE相片

甲狀腺機能亢進(格列夫病)

1

 

兩前臂腹面多條水泡形成

1

1

 

 

 

 

 

 

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過敏氣喘急性惡化的處置

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

當過敏氣喘病人受到病毒感染、過敏原、空氣汙染物或任何誘發因子造成急性發作時,通常病人會出現下列的先兆包括有:

1)     開始出現或增加咳嗽、喘嗚、胸悶、或呼吸急促等症狀。

2)     半夜會因咳嗽、喘嗚、胸悶、或呼吸急促等症狀而影響睡眠。

3)     運動後或爬樓梯後會有咳嗽、喘嗚、胸悶、或呼吸急促等症狀。

4)     短效型支氣管擴張劑的使用頻率增加,且支氣管擴張效果比平日差,無法維持四個小時以上。

5)     尖峰呼氣流速低於預測參考值或個人最佳值的80%。

 

當病人有反覆發作進行性的呼吸急促、咳嗽、喘鳴、胸悶或是有以上綜合的症狀出現時即代表有氣喘急性惡化。嚴重的氣喘惡化可能會有生命危險,而治療這類病童需要嚴密的監控。當病人有氣喘嚴重惡化時,應該儘速尋求專門治療氣喘過敏的醫師或醫療機構進行緊急評估與治療。

 

另外因為肺部解剖構造和生理功能的眾多不同,使得嬰兒比起孩童有更高的危險性會造成呼吸衰竭。儘管如此,在嬰兒而言呼吸衰竭還是很少見的。運用除了(PEF)尖峰吐氣流量以外的其他多種氣喘惡化指標來做密切地監控,可以對嚴重度做準確地評估。嚴重呼吸急促導致無法順利餵食,是嬰幼兒快要呼吸衰竭的重要指標。

 

正常嬰兒用脈衝式血氧計所測出的血氧飽和度應該要大於95﹪。當嬰兒使用高流量的氧氣而且狀況持續惡化使血氧飽和度小於90﹪時,應該做進一步的動脈血氧分析。除非身體檢查時有發現有肺部實質疾病的跡象,否則一般並不建議作常規的胸部X光檢查。

 

氣喘急性惡化的處置為了要達成血氧飽和度大於95﹪的目標,可以使用鼻子套管、面罩、或是在部分嬰兒身上可使用氧氣頭罩。速效吸入型乙二型交感神經興奮劑應該要規則地間歇性給予。結合乙二型交感神經興奮劑和抗乙醯膽鹼劑更可降低住院的機率和增進尖峰吐氣流量(PEF)和第一秒用力吐氣量(FEV1)(只適用於可以進行肺功能的病童)。即使如此,當病人在急診部門接受過積極的治療而住院後,此時若已使用氣霧式乙二型交感神經興奮劑和口服或注射型的類固醇藥物,再加上氣霧式抗乙醯膽鹼製劑,在臨床上無法提供更多的療效。

 

相對於乙二型交感神經興奮劑的高療效性和相對安全性而言,茶鹼在治療急性氣喘發作上幾無意義。茶鹼在使用上有時會導致嚴重和致死性的副作用,尤其是在那些長期使用緩釋型茶鹼治療的病人身上,更何況茶鹼的支氣管擴張作用也不如乙二型交感神經興奮劑有效。但是在一篇瀕死性氣喘發作的研究中顯示,即使病人已經積極地使用吸入型和靜脈注射式乙二型交感神經興奮劑,吸入型抗乙醯膽鹼藥物,口服或注射型類固醇,此時再加上靜脈注射型茶鹼仍然可提供額外的療效。

 

對於輕度持續性氣喘病人的急性發作時,使用每日每公斤一毫克的類固醇治療已足以提供適當的療效,三到五天的療程應該已經足夠。現今的研究建議不管是短期地治療或是治療數個星期,使用高劑量類固醇治療的氣喘病人,並不需要逐漸降低類固醇治療劑量後再停藥。有些研究則發現在氣喘急性發作之時,頻繁使用高劑量的吸入型類固醇是有效的,但是在這種治療方法推行之前還需要更多的研究來證實。

 

對至急性醫療照護機構的氣喘急性發作病童而言,關於他們是否能夠由急診部門出院,或是應該住院進一步治療的標準如下。

  1. 需要繼續在急診部監護的條件
    ●治療一至二小時之後仍然效果不佳。
  2. 需要住院的情況
    ●到急診部尚未治療前之尖峰呼氣流速值(PEF)低於預估值(最佳值)之25%。(只適用於可以進行肺功能的病童)
    ●治療後尖峰呼氣流速(PEF)低於預估值(或最佳值)之40%。(只適用於可以進行肺功能的病童)
    ●過去曾有嚴重氣喘的病史,特別是曾住院過。
    ●屬於易氣喘致死之高危險群病人。
    ●當發生急症,不方便到醫院就醫。
  3. 住進加護病房的情況
    ●在急診室對治療無反應/或病情急速惡化。
    ●呈現昏睡,快要呼吸窘迫及意識喪失。
    ●即將呼吸衰竭:雖然供給氧氣但仍血氧偏低(PaO2< 60 mmHg)。
  4. 從急診室出院
    對急診室的處置反應良好,且吸入最後一次氣管擴張劑後觀察60分鐘以上,病情穩定(PEF>70%)(只適用於可以進行肺功能的病童),即可從急診室回家,但回家後必須注意:
  • 在從急診處出院後須口服類固醇,成人服7-10天兒童3-5天。
  • 支氣管擴張劑之劑量可依症狀及肺功能(只適用於可以進行肺功能的病童)的改進視需要使用,直到乙二型交感神經興奮劑之使用量回到發作前的狀況。
  • 急性期過後抗膽鹼藥物無法再提供任何好處,應該迅速停用。
  • 病患應該開始或者繼續使用吸入型類固醇。
  • 確認及避免加速急性發作的因子。

24小時內要與醫護人員保持聯繫,會發生急性發作表示長期規則服用的藥物需要再評估。

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過敏性鼻炎及其併發症

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

簡介

近年來醫學界已經瞭解了遺傳性過敏病基本上乃是一種與多重基因遺傳有關的障壁層缺陷與慢性過敏性發炎反應。此炎症反應會因受到各種誘發因素的激發造成臨床上的過敏發作,而其發作的部位則與其所遺傳到的各別器官異常有密切的關係。

當此炎症反應發生於支氣管時我們稱之為氣喘病,發生於鼻腔、眼結膜時稱之為過敏性鼻結膜炎,發生於胃腸時稱之為過敏性胃腸炎,而當其發生於皮膚時我們稱之為異位性皮膚炎。

近年來大台北地區學童氣喘病罹病率的問卷調查(西元1998與2002年)其比例高達百分之十六與百分十九。西元2007年台北市衛生局相關委託調查統計也顯示氣喘在台北市國小一年級學童約有20.34%的盛行率。2009年的盛行率甚至高達20.74%。西元2002與2007年調查大台北地區與台北市國小學童過敏性鼻炎罹病率更是已經增加到53%與50.6%。西元2007年調查台北市國小學童異位性皮膚炎罹病率更是已經增加到約13%。由以上遺傳性過敏病的盛行率調查顯現過敏性鼻炎是目前大台北地區甚至全國影響最多學童的臨床過敏疾病。

人類的呼吸系統可大分為上呼吸道和下呼吸道兩部分,兩者以喉頭為界。鼻腔屬於上呼吸道,為人類氣道的一個重要的出入口及守門者。它可藉由加溫、加溼、及過濾吸入空氣中的有害或可致敏性顆粒,而達到保護周邊氣道細微結構的作用。但也就是因為此作用,使得鼻子成為遺傳性過敏性體質最容易受到傷害,累積過敏性發炎反應,並且造成過敏性臨床症狀表現的器官組織。

過敏氣喘病的預防與治療必須要有從懷孕期受精卵形成就開始且須持續保護一輩子的新觀念。過敏氣喘病的防治除了要考慮遺傳因素外,更重要的是要去除環境中化學刺激物與過敏原等有害因素(包括室內外環境汙染物、化學刺激物與過敏原以及目前最引起話題的食安問題尤其是食物添加物)。

遺傳性過敏病的兩大類型

  1. 外因性 :佔70-90%;IgE總量上升。病人對環境中過敏原和/或過敏原以外的對身體有害物質包括微生物成份產生致敏反應。
  2. 內因性 : 佔 10-30% ;IgE總量沒有上升。病人只對環境中的過敏原以外的對身體有害物質,包括微生物成份產生致敏反應。

過敏性鼻炎的臨床定義

過敏性鼻炎為一有鼻部症狀的疾病,若它是因為暴露在過敏原之下,由免疫球蛋白E 媒介所引發之鼻黏膜炎症反應。我們稱之為外因性過敏性鼻炎(Atopic allergic rhinitis, extrinsic) 。若是非由免疫球蛋白E 媒介所引發之鼻黏膜炎症反應我們稱之為內因性過敏性鼻炎(Non-atopic allergic rhinitis, intrinsic)。

過敏性鼻炎的臨床症狀

過敏性鼻炎的症狀包括:

  • 流鼻涕
  • 鼻塞
  • 鼻子癢
  • 打噴嚏

這些症狀可自行或經治療後消失。

極輕度持續發炎現象

極輕度但持續存在的過敏性炎症反應(minimum persistent inflammation)”是一個非常重要的新概念,這句話的意思就是指持續型過敏性鼻炎患者,在一年中所接觸過敏原濃度可能在不同範圍內忽高忽低,但是即使在此時沒有臨床過敏症狀發生,其鼻黏膜炎症反應仍然持續存在。

鼻黏膜過度敏感反應

非特異性鼻黏膜過度敏感反應,是過敏性鼻炎的重要特徵,即鼻黏膜對正常刺激反應增加,引起噴嚏、鼻黏膜充血合併分泌增加。

過敏性鼻炎的分類

(圖一)

1

過敏性鼻炎的診斷

過敏性鼻炎的診斷需綜合下列病史身體與實驗室檢查作確定

  • 典型的過敏症狀及病史(包括家族史)
  • 理學檢查
  • 診斷性檢查
  • 立即型過敏反應的皮膚試驗
  • 血清過敏原特異性IgE測定
  • 過敏原鼻腔激發試驗
  • 影像學檢查

過敏性鼻炎的合併症

過敏性鼻炎的發炎反應並不是只侷限在鼻腔,多種合併症與過敏性鼻炎有關,包括:

  • 氣喘
  • 鼻竇炎和結膜炎
  • 腺樣體肥大、鼻息肉和中耳炎
  • 牙齒咬合不正
  • 注意力不集中與過動和精神疾病
  • 睡眠障礙
  • 學習、工作、活動障礙

在我們的經驗裏有上呼吸道功能障礙的過敏病人,常見合併有下呼吸道的功能障礙與過敏,反之亦然。所以通常鼻子過敏的發炎反應並不是只侷限在鼻腔,而是所有與呼吸道相連通的器官組織皆會產生相類似的發炎反應,包括眼睛、鼻竇、歐氏管、中耳、口腔與氣管、支氣管、肺部甚至腦袋。所以呼吸道過敏病人常會產生多種合併症,包括1.氣喘;2.過敏性鼻炎、鼻竇炎和結膜炎;3.腺樣體肥大、鼻息肉和中耳炎;4.牙齒咬合不正;5.注意力不集中與過動、自閉症甚至精神分裂症;6.睡眠障礙;7.學習、工作、活動障礙等。最近由台灣健保資料分析226,550位小於十八歲病人的文獻報告顯示注意力不集中與過動與過敏性鼻炎最有關,但如果過敏性鼻炎病人再合併有異位性皮膚炎、氣喘或同時合併異位性皮膚炎與氣喘時其與注意力不集中與過動的相關性更顯著。

最近我們甚至在臨床門診的病人裏經歷了過敏氣喘病人先合併自閉症,後來又產生神經分裂症的病例。這樣的病例發生,在近年來的國際文獻都已經獲得相關性的證實。因為實證醫學的最新國際文獻已證實過敏性發炎反應發生在特定的腦部區域,有可能會造成自閉症與精神疾病的產生。所以要避免越來越多過敏氣喘病人有上述不幸合併症的產生,我們迫切需要教導病人及其家屬學會全方位過敏氣喘的預防與照護,因為早期預防與治療才有機會避免不可逆反應與器官變形的產生。

過敏性鼻炎及其合併症的全方位治療

  • 過敏性鼻炎及其合併症的衛教
  • 避免接觸誘發因子(包括空氣汙染物、過敏原與化學刺激物等)
  • 藥物治療
  • 特異性免疫治療
  • 外科手術

過敏性鼻炎的藥物治療原則

隨著對過敏性疾病發病機轉的了解,我們對過敏性鼻炎的治療原則是對其根本的原因加以治療。也就是說對過敏性鼻炎的治療,針對其鼻黏膜炎症反應的抗發炎療法會比針對臨床症狀治療還重要。

過敏性鼻炎階梯式治療原則(圖二)

圖片 1.png

過敏性鼻炎藥物治療原則

  • 第二代口服H1抗組織胺
  • 鼻內H1抗組織胺噴劑只用於季節性過敏性鼻炎
  • 白三烯調節劑用於季節性過敏性鼻炎與學齡前孩童持續型過敏性鼻炎
  • 鼻內類固醇噴劑
  • 短期口服類固醇
  • 禁用肌肉注射類固醇
  • 鼻內咽達永樂噴劑
  • 鼻內抗膽鹼激導性噴劑只用於流鼻水症狀
  • 鼻內抗充血噴劑不用於孩童,且成人不可長期規則使用
  • 口服抗鼻充血劑必要時使用,不可長期規則使用
  • 口服H1抗組織胺併抗鼻充血劑必要時使用,不可長期規則使用
  • 眼內H1抗組織胺滴劑
  • 眼內咽達永樂滴劑

過敏性鼻炎的治療藥物選擇

  • 持續型鼻炎患者需要長期維持用藥
  • 以鼻內類固醇效果最佳
  • 其他療法(如傳統療法、中藥治療、針灸等)缺乏科學的臨床證據
  • 肌肉注射類固醇可能產生全身性副作用,而鼻內注射類固醇可能產生嚴重副作用,故通常不推薦使用

新一代的噴鼻式類固醇

新一代的噴鼻式類固醇根據生體獲得率可以分為四代

第一代噴鼻式類固醇生體獲得率大於20%;主要為Beclomrthasone等。

第二代噴鼻式類固醇生體獲得率約10%;主要為Budesonide等。

第三代噴鼻式類固醇生體獲得率小於1%;主要為Fluticasone等。

第四代噴鼻式類固醇生體獲得率小於0.1%;主要為Mometasone等。

第三代與第四代的噴鼻式類固醇具有下列優點

  • 局部抗發炎作用增加
  • 系統清除率加速
  • 經肝臟的第一次通過代謝率近乎完全
  • 生體獲得率大幅降低

正確噴鼻式類固醇使用方法

噴鼻式類固醇使用方向須朝向同側耳朵上方。噴嘴須要於鼻腔口不可深入鼻腔且須向外噴向鼻甲黏膜。噴鼻式類固醇所噴出的粒子大小是遠大於吸入式類固醇所噴出的粒子大小。噴鼻式類固醇若使用氟氯碳化物推進劑(Chlorofluorocarbons, CFC)的高速度噴霧曾被報告造成病人鼻中膈穿孔,所以我們建議噴鼻式類固醇的使用最好選擇新一代的噴鼻式類固醇同時使用新的非氟氯碳化物推進劑(Hydrofluoroalkane, HFA)的製劑。(圖三)

1

過敏性鼻炎的免疫治療

台灣目前曾經使用的免疫療法包括下列三種方式:

  • 皮下免疫治療
  • 舌下免疫治療
  • 局部鼻黏膜免疫治療

但是病人很少單獨因為過敏性鼻炎進行免疫治療。

同時患鼻炎和氣喘的治療方針如下

  • 治療氣喘的方法遵照GINA的建議指南進行
  • 藥物對鼻炎和氣喘的治療均有效(如類固醇和抗白三烯調節劑)
  • 藥物治療鼻炎效果優於氣喘(如H1-抗組織胺藥物)
  • 將鼻炎處理好有利於改善其共存的氣喘症狀
  • 預防或早期治療過敏性鼻炎有助於避免氣喘的發生或減輕下呼吸道症狀的嚴重程度

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食物過敏最佳處置

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

介紹

食物過敏的盛行率逐年增加是孩童與成人的重要公共衛生問題。食物過敏的診斷是由病史、身體檢查、皮膚過敏測試、血清特異性免疫球蛋白E 、皮膚貼布測試、食物禁食以及口服食物激發試驗(雙盲安慰劑控制的口服食物激發試驗。對於食物過敏本身目前並無特殊的有效確定治療。避免病人確定過敏食物(食物禁食治療)、進食其他營養替代食物(取代食物療法)以及治療食物過敏所引起的各個器官系統臨床症狀是目前最主要的處置方式。

食物過敏發生率

北美地區食物過敏預估發生率表中顯示嬰兒與孩童以牛奶蛋白(2.5%)雞蛋(1.5%)與花生(1%)為多,食物過敏預估發生率約為5%。成人以蚌殼海鮮(2%)為多,食物過敏預估發生率約為3%到4%。(如表一)

日本立即型食物過敏病人以年齡越小者為多。(如圖一)

台灣過敏病童兩歲時,牛奶蛋白與雞蛋蛋白過敏原特異性免疫球蛋白E血清濃度達高點後,即迅速隨年齡下降,但是對鱈魚過敏原特異性免疫球蛋白E血清濃度,則持續低濃度存在。

表一:北美地區食物過敏預估發生率

2018-01-20 21.53.48

來源:Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S116-25.

 

圖一:日本立即型食物過敏不同年齡的發生人數分布圖(1998― 1999)

2018-01-20 21.55.02

來源:Mukoyama T, et al. Allergology International. 2007;56:349-361

 

食物過敏原

第一型 (完全)食物過敏原

  1. 10-70 千道爾頓(kDa)水溶性醣蛋白。
  2. 熱穩定、酸穩定。
  3. 較少受食物烹煮影響。
  4. 如雞蛋白中的ovomucoid(Gal d 1)或花生中的Ara h 2過敏原。

第二型 (不完全)食物過敏原

  1. 植物衍生蛋白。
  2. 容易受到食物加熱烹煮與胃部消化的影響。
  3. 如蘋果中的( Mal d 1)過敏原。

 

食物的不良反應(如圖二)

食物的不良反應作用機轉包括免疫媒介型與非免疫媒介型。非免疫媒介型食物的不良反應,又稱為食物不耐受型,包括新陳代謝型、藥物作用型、毒性作用型以及無確定作用機轉型。大多數對食物添加物如人工色素(黃色五號[tartrazine] )以及對多種不同防腐劑(如亞硫酸鹽[sulfites])的食物不良反應多屬於無確定作用機轉型。

免疫媒介型的食物不良反應即食物過敏反應根據作用機轉分為下列四類型:

  • 免疫球蛋白E媒介型:如蕁麻疹、血管性水腫、口腔過敏症候群、全身性過敏反應。
  • 非免疫球蛋白E媒介型:如食物蛋白誘發型腸病變、乳糜瀉(celiac disease) 。
  • 混合免疫球蛋白E與非免疫球蛋白E媒介型:如嗜酸性白血球胃腸炎。
  • 細胞媒介型:如過敏接觸性皮膚炎。

非免疫媒介型的食物不良反應即食物不耐受性根據作用機轉分為下列四類型:

  • 新陳代謝型:如乳醣耐受不良。
  • 藥物作用型:如咖啡因。
  • 毒性作用型:如鯖亞目魚毒素。
  • 無確定作用機轉型:如亞硫酸鹽。

 

圖二:食物的不良反應作用機轉

2018-01-20 21.58.35

來源:Boyce JA, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:S1-S58

 

食物誘發型過敏反應的臨床症狀(如表二)

食物誘發型過敏反應的臨床症狀根據作用機轉可以大分為立即型與延遲型臨床症狀。食物誘發型過敏反應的臨床症狀牽涉了多種不同的標的器官系統,包括皮膚、眼睛、上下呼吸道、胃腸道(口腔、下胃腸道) 、心臟血管系統以及其他器官系統等的臨床症狀表現。

 

表二:食物誘發型過敏反應的臨床症狀

2018-01-20 22.00.12

2018-01-20 22.00.53

來源:Boyce JA, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:S1-S58

 

什麼時候須懷疑有食物過敏?

  • 病人(尤其是年齡較小的小孩)於吃完食物數分鐘至數小時後,呈現全身型過敏反應或是有食物誘發型過敏反應的合併臨床症狀,並且於於吃完某種特定食物發生一次以上的上述症狀。
  • 嬰幼兒和某些年齡較大的孩童經診斷有中重度異位性皮膚炎、嗜酸性白血球食道炎、腸大腸炎、腸病變以及過敏性直腸大腸炎。
  • 成人經診斷有嗜酸性白血球食道炎。

 

食物過敏反應嚴重度的危險因素

食物過敏反應的嚴重度與下列因素有關:

  • 進食的食物量。
  • 食物的形式 (燒熟的、生的或處理過的)。
  • 同時進食其他食物。

食物過敏反應的嚴重度也可能受下列因素影響:

  • 病人年齡。
  • 進食時病人致敏化的程度。
  • 食物吸收的速度此項又決定於下列因素:
  • – 是否空腹進食。
  • – 是否進食合併運動。
  • – 病人是否有合併症例如氣喘或異位性皮膚炎。

 

食物瀕臨死亡或死亡過敏反應

經歷食物瀕臨死亡或死亡嚴重過敏反應的病人通常具有下列一項或以上的因素:

  • 合併氣喘,尤其是嚴重氣喘合併因長期類固醇治療引起腎上腺功能低下。
  • 沒有或延遲注射腎上腺素。
  • 沒有呈現皮膚症狀。
  • 忽視臨床過敏症狀。
  • 同時喝酒 (可能會增加食物過敏原的吸收) 。
  • 只有依賴口服抗組織胺治療臨床過敏症狀。

 

意外接觸食物過敏原的預後

對花生過敏的病人當再度意外接觸花生食物過敏原時,其預後如下:

  • – 初次花生過敏反應為非生命威脅性過敏反應的病人,再次接觸反應有44%可能產生生命威脅性過敏反應。
  • –初次花生過敏反應為生命威脅性過敏反應的病人,再次接觸反應有71%可能產生生命威脅性過敏反應。

 

食物過敏最佳處置

  1. 過敏免疫球蛋白E媒介型的食物過敏病人避免進食經食物激發試驗確定的過敏食物。
  2. 非過敏免疫球蛋白E媒介型的食物過敏病人避免進食經食物激發試驗確定的過敏食物。
  3. 對於所有進行食物禁食治療的食物過敏孩童,須進食其他營養替代食物,且須進行營養諮詢與定期規則進行監測孩童生長速率。
  4. 食品標籤:教導並訓練食物過敏病人及其家屬如何解讀食品標籤內所呈現的食物成份以及如何認出標籤內食物成份中的食物過敏原。食品標籤內若有預先提醒說,本食品可能含有微量食物過敏原,也必須避免進食。
  5. 食物過敏病人必須對其確定過敏的食物每隔一段時間進行追蹤測試,以確定是否隨著年齡增長不再對此食物過敏。追蹤測試的時間間隔為每年或其他間隔,可由過敏食物種類、過敏病人的年齡以及病人的過敏病史來決定。
  6. 目前並無任何藥物可以被推薦對已確定對特定食物過敏的過敏免疫球蛋白E媒介或非過敏免疫球蛋白E媒介型的食物過敏病人,用來預防針對此食物的食物誘發型過敏反應。

7.過敏原特異性免疫療法與對過敏原交叉反應蛋白的免疫療法皆不被推薦用來治療過敏免疫球         蛋白E媒介型的食物過敏病人。

美國具過敏原交叉反應蛋白食物的發生率(如表三)

  • 花生:大多數豆實5%
  • 一種樹堅果:其他樹堅果35%

(胡桃:美洲薄殼胡桃;杏仁:榛子;腰果:開心果)

  • 一種魚:其他魚50%
  • 一種蚌殼海鮮:其他蚌殼海鮮75%
  • 一種穀類:其他穀類20%
  • 牛奶:羊奶>90%
  • 牛奶:驢奶5%
  • 牛奶:牛肉10%

 

表三:美國具過敏原交叉反應蛋白食物的發生率

2018-01-20 22.10.02

螢幕快照 2018-01-20 22.10.12.png

來源:Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S116-25.

 

  1. 雞蛋蛋白過敏病人的預防注射

有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病人當預防注射含有雞蛋蛋白的疫苗時,有產生全身型過敏反應的危險性。

  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童即使有嚴重過敏反應的過去病史也被推薦可直接接種麻疹德國麻疹腮腺炎疫苗以及麻疹德國麻疹腮腺炎及水痘疫苗。
  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童若有嚴重過敏反應的過去病史目前並沒有足夠的證據顯示可以被推薦可直接接種去活化或減毒流行性感冒疫苗。嚴重過敏反應的過去病史包括對雞蛋蛋白或雞肉蛋白產生蕁麻疹、血管性水腫、過敏性氣喘或全身型過敏反應。減毒流行性感冒疫苗並不建議使用於氣喘病人的預防接種。
  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童若有嚴重過敏反應的過去病史目前並不推薦接種黃熱病疫苗。除非事先進行黃熱病疫苗的過敏評估與過敏測試。
  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童若有嚴重過敏反應的過去病史目前並不推薦接種狂犬病疫苗。除非事先進行狂犬病疫苗的過敏評估與過敏測試。

 

食物過敏的預防

  • 限制食物的進食並不被推薦於懷孕或哺乳婦女以避免其新生寶寶食物過敏的產生與進行。
  • 所有嬰兒至少餵食母乳四至六個月,除非有醫學上的禁忌無法餵食。
  • 當嬰兒無法全部餵食母乳時高危險過敏嬰兒可以考慮餵食部份水解乳清蛋白嬰兒奶粉來其新生寶寶食物過敏的產生。
  • 大豆成份的嬰兒奶粉並不被推薦用於避免高危險過敏嬰兒食物過敏的產生與臨床食物過敏病程的進行。
  • 副食品(包括有可能會誘發過敏的食物)應該於出生後四至六個月時添加。

 

食物誘發型過敏反應的最佳處置

食物誘發型全身型過敏性反應(Anaphylaxis)

全身型過敏性反應是一種快速發生地,由再次接觸過敏原引起的,由免疫球蛋白E媒介,使得組織肥胖細胞與周邊血流嗜鹼性白血球釋放出來強力免疫介質,所造成的立即型全身性過敏反應。

 

全身型過敏性反應的誘發因素

造成全身型過敏性反應的常見誘發因素包括昆蟲螫刺、食物、藥物 (例如,盤尼西林和麻醉劑等) 、過敏原的萃取物(即注射所謂的減敏針)、生物製劑(如胰島素)、疫苗(如由禽類產製的疫苗)、診斷用藥物(如放射性對比劑)、乳膠紙(latex)、男性精液、或運動等。有些病兒的誘發因素是十分明顯而易見的,例如病兒於接觸了某種特定的食物後,在短時間內產生全身型過敏性反應。但有些產生全身型過敏性反應的病兒其誘發因素則是費盡千辛萬苦仍然找不出來,我們稱之為特發性(idiopathic) 全身型過敏性反應。

食物誘發型全身型過敏性反應的臨床症狀

全身型過敏性反應臨床症狀的嚴重度、起始時間、和病程是因人而異,且千變萬化的,它可由輕微的全身病變至嚴重到咽喉水腫、心血管虛脫,甚至因而死亡。

全身型過敏性反應的臨床症狀發作早期常見先產生皮膚紅斑或癢感,再逐漸演變成蕁麻疹和血管性水腫。病兒常有即將死亡的感覺。病兒常抱怨頭暈或昏厥有時合併血壓過低。病兒亦常有胃腸症狀,包括噁心、嘔吐、腹部痙攣、和腹瀉。病兒常見的上呼吸道阻塞現象包括聲音嘶啞、發聲困難、或吞嚥困難,而下呼吸道阻塞現象,則包括喘鳴和胸部緊繃。其它症狀尚包括鼻子、眼睛、和顎部的癢感。有些病兒甚至以知覺喪失或抽搐為其發生全身型過敏性反應的第一次臨床表徵。

雙相性全身型過敏性反應(Biphasic reactions)

絕大多數的全身型過敏性反應都是於再次接觸過敏原後,很快地發生臨床症狀,但有一小部分病兒由於接觸過敏原的方式與途徑不同,有時會有延遲發生臨床症狀的現象。偶而,我們亦可發現少數病兒(1-20%)會產生雙相性的兩次過敏反應。大部份的反應發生在8個小時之內但是有時會遲至72小時。雙相性的兩次過敏反應可能與全身型過敏性反應治療不足有關。

食物誘發型全身型過敏性反應的診斷

  • 臨床表現符合全身型過敏性反應。
  • 臨床症狀的出現的時間與食物的進食或曝露有相關性。
  • 病人的併發症如氣喘,可能會影響全身型過敏性反應的治療與預防。
  • 實驗室檢查數據對全身型過敏性反應的急性處置幫助有限。

全身型過敏性反應的實驗室檢查

全身型過敏性反應的特異性實驗室檢查可能有:

  • 血清中或尿中組織胺濃度上升。
  • 血清中tryptase濃度上升。

但這些過敏產生的物質會隨著時間而消失,理想的監測時間如下:

  • 血清中組織胺濃度:全身型過敏性反應症狀發生後10分鐘到一小時。
  • 尿中組織胺濃度(Urinary methyl-histamine) : 持續較久可長達24 小時。
  • 血清中tryptase濃度:全身型過敏性反應症狀發生後一到二小時,不超過六小時。

至於進行血液中過敏原特異性免疫球蛋白E檢查和過敏原特異性皮膚試驗,則可確定造成全身型過敏性反應的特定原因,對於防範病兒全身型過敏性反應的再發,具有決定性的關鍵。由於血液中過敏原特異性免疫球蛋白E的檢查常出現偽陰性的結果,使得陰性結果的病兒於接觸同種過敏原時,仍然會出現全身型過敏性反應,故目前大家認為過敏原特異性皮膚試驗才是最適當的檢驗方式。

全身型過敏性反應的臨床診斷標準

具下列任何一項全身型過敏性反應臨床診斷標準

  • 急性發生的黏膜皮膚症狀(數分鐘到幾小時)並且有下列症狀之一
  • 呼吸窘迫
  • 血壓下降或合併末端器官(end-organ)失能(低血壓、暈厥、大小便失禁)
  • 在接觸可能過敏原後(數分鐘到幾小時)產生兩項或以上下列症狀
  • 黏膜皮膚症狀
  • 呼吸窘迫
  • 血壓下降或合併末端器官(end-organ)失能(低血壓、暈厥、大小便失禁)
  • 持續胃腸症狀
  • 在接觸確定過敏原後(數分鐘到幾小時)病人產生血壓下降症狀
  • 嬰兒與小於等於十歲孩童:低收縮血壓(與年齡相關)或大於30%下降收縮血壓
  • 大於等於十一歲孩童與成人:小於90毫米汞柱收縮血壓或大於30%下降病人平日收縮血壓
  • 低收縮血壓(嬰兒小於70mmHg [毫米汞柱收縮血壓];1至10歲小於70mmHg+[2X年齡])

 

急性威脅生命食物誘發型過敏反應的最佳處置

食物誘發型全身性過敏反應的第一線治療與輔助療法

1.食物誘發型全身性過敏反應後給予及時且迅速的治療

2.第一線治療給予肌肉注射腎上腺素

3.其他肌肉注射腎上腺素的輔助療法

 

全身型過敏性反應的處理原則

為了要將食物誘發型全身性過敏反應再次發生機會降到最低,我們必須找出造成此反應的確定原因,並且要正確教導病兒及其家屬如何去避免之,以及再次遇到此種狀況時的緊急處置方式。我們建議病兒須隨身攜帶各種形式的隨身卡,上面詳細記載會引起其本身全身型過敏性反應的誘發因素、臨床症狀、以及緊急處理或送醫治療的方法。

隨身攜帶自我注射型的腎上腺素對曾經發生過全身型過敏性反應的病兒,會有異想不到的救命效果。對食物誘發型全身性過敏反應病兒的最佳處置策略為預防重於治療和提高警覺、早期診斷、早期治療。

一旦發生全身型過敏性反應,醫護人員須先儘速給予病兒注射型的腎上腺素(每公斤體重0.01毫升,最多0.3毫升) 。如係因於四肢注射或接觸誘發因素所造成者,除了須用止血帶綁住四肢的近端外,兩劑量的腎上腺素可分別於誘發因素在四肢的注射或接觸處以及止血帶外的適當身體部位注射之。

緊急處理食物誘發型全身性過敏反應病兒所必備的緊急處置裝備,尚須包括氧氣、注射型的抗組織胺、靜脈注射型的類固醇、口腔咽喉的人工氣道、以及維持靜脈輸液治療的設備。

對發生食物誘發型全身性過敏反應的病兒而言,若有下列表徵的呈現,我們須提高警覺,緊急給予適當的處置,以防產生威脅生命的嚴重過敏反應。這些危險表徵包括哮吼(Stridor) 、呼吸窘迫、喘鳴、低血壓、心律不整、休克、痙攣、和知覺喪失。

雖然全身型過敏性反應的發生頻率,在正常人與具有遺傳性過敏體質的病兒是相同的,但是全身型過敏性反應若是發生於有遺傳性過敏病的人身上時,其產生嚴重過敏反應,以致造成死亡的機會大增。根據國際文獻的統計,因全身型過敏性反應造成死亡的病例裏,其中三分之二的病人具有氣喘病。

徐世達醫師 拷貝