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遺傳性血管性水腫(HAE)台灣診療指引簡版

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馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

前言

在西元 1876年J.L Milton 首先發表第一個血管水腫的案例,西元 1888年Osler發表了第一個遺傳性血管水腫的案例,西元 1963年Donalson 等人發現遺傳性血管水腫與C1 inhibitor的缺乏有關。遺傳性血管性水腫(HAE)為一種罕見的原發性免疫不全症,屬於補體缺陷的免疫不全症。在西方國家盛行率可以高達五萬分之一,目前在台灣盛行率為七十萬分之一。遺傳性血管水腫是由C1抑制物(C1-INH)(SERPING1)缺乏一種體染色體顯性遺傳性疾病。當父母一方受到影響後代繼承50%的遺傳機率。約有25%的病例由自發性突變產生。遺傳性血管水腫的遺傳基礎是在C1抑制物有基因突變。C1-INH的基因編碼在染色體11q12-q13。超過150個不同的C1-INH基因突變已在遺傳性血管水腫病人被報告。遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。遺傳性血管水腫的發作可以經由自發性或經由誘發因子(誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件等)而誘發。粘膜下水腫如果涉及喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。

 

三種HAE亞型 

    HAE目前分為三種HAE亞型:

第一型HAE,佔病例的85%,其特徵在於功能和抗原性C1抑制物(C1-INH)缺乏或低下。
第二型HAE,佔病例的15%,其特徵在於正常或正常值的C1-INH抗原的血清濃度,但沒有功能活性或功能低下。
第三型HAE,家族中有兩位或以上的反覆發作HAE病人,但是病人的C1-INH的血清濃度與功能活性皆正常。

遺傳性血管性水腫台灣流行病學

在台灣,直到2017年,遺傳性血管性水腫仍然是非常罕見的遺傳性疾病(流行率1/700000),總共只有11個家庭(7,4,2,3,8,1,1,2,1,1,2個成員)32名患者(16名男性和16名女性),並且僅發現有10個突變。病人臨床症狀呈現皮下血管性水腫,喉水腫或胃腸道水腫合併腹水,呼吸窘迫甚至窒息死亡。病人皆通過實驗室檢查和/或基因分析確定診斷為遺傳性血管性水腫。
三十名患者為I型HAE,兩名患者為II型。沒有家族史因為新突變而產生的遺傳性血管性水腫佔6.25%(2/30)。患有臨床症狀的C1-INH血清濃度或功能低下的患者僅佔台灣地區68.75%,遠低於其他國家(95%)以前的報告。其他國外文獻報告中,腹部發作是遺傳性血管性水腫(93%的患者)中第二常見症狀,但台灣地區的腹部攻擊較少(36%)。我們的病人當中有一例為甲狀腺機能亢進(格列夫病),她在C1-INH基因第4個外顯子具有c.685 + 1G> T突變,以前全世界文獻從未報導過。儘管臨床上我們其中一個家庭的病人子女皆有明顯的遺傳性血管性水腫臨床表現,但是他們父母的遺傳為嵌合現象(Parental mosaicism)所以父母皆沒有遺傳性血管性水腫的臨床表現,而且他們都呈現正常C1-INH血漿濃度與功能。我們的一位遺傳性血管性水腫女性患者在遺傳性血管性水腫發作期間甚至形成兩前臂腹面多條水泡形成,這也是全世界非常罕見的報告。

 

HAE致病機轉

HAE主要的致病機轉為病人先天上抗原性C1-INH和/或功能缺乏或低下造成凝血因子XI和IX的持續活化,補體C4和C2的持續活化以及Contact cascade的Kallikrein持續活化High-molecular-weight kininogen,間接產生大量的Bradykinin因而造成病人血管擴張,微血管通透性增加,血管外水分滲出及皮下水腫。(如下圖)

1

 

HAE診斷的實驗室和基因檢查

我們最初篩檢臨床呈現反覆性血管性水腫疑似患者的C3和C4血清濃度,如果病人顯示正常的C3血清濃度但是低下的C4血清濃度,則病人可能是第一型或第二型遺傳性血管水腫病人,我們會繼續進行C1-INH 的檢查。如果C1-INH血清濃度下降則為第一型HAE病人;如果C1-INH血清濃度正常則可能為第二型遺傳性血管水腫病人,接著我們可以進行 C1-INH的功能活性檢查來確定診斷是否為第二型遺傳性血管水腫病人。對於第一型及第二型的病人我們也可以進行遺傳性血管水腫病人的SERPING1基因序列突變分析來確定診斷。

遺傳性血管性水腫診斷流程

遺傳性血管性水腫(Hereditary Angioedema)-

2018-01-20 23.11.23

2018-01-20 23.11.56

HAE藥物治療

HAE目前治療藥物

藥物 優點 缺點 最佳使用 認證批准狀態
Plasma-derived C1-INH(血清製成的C1-INH) Extensive clinical experience

Replaces deficient C1-INH

Long half-life

Infectious risk

Needs IV access

Limited supply

Expensive as prophylaxis

Acute attacks

Short-term

Long-term prophylaxis

Prodromes

Berinert: FDA approved for acute attacks

Cinryze: FDA approved for prophylaxis

Cetor in the EU

Recombinant C1-INH(基因重組製成的C1-INH) Replaces deficient C1-INH

No human virus risk

Scalable supply

Needs IV access

Short half-life

Potential for allergic reactions

Acute attacks

Short prophylaxis

Prodrome

rhC1-INH: approved for acute attacks
Ecallantide (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Subcutaneous administration

Antibodies may cause allergic reaction or neutralization

Short half-life

Box warning for anaphylaxis

Acute attacks in office or at home with a health care provider Kalbitor: FDA approval for administration by health care provider
Icantibant (Contact system modulators)( 激肽通路調節劑) No infectious risk

Stable at room temperature

Subcutaneous

Short half-life

Repeat dosing

Local pain or irritation

Home treatment of acute attacks

Ease to use during travel

Firazyr: approved in Europe and recently in the Unites States
Antifibrino-lytics(抗纖維蛋白溶解藥) Inexpensive

Oral administration

Adverse effect profile

Minimal to no effect

Not recommended Not recommended
FFP(新鮮冷凍血清) Inexpensive Higher risk of viral transmission

May worsen HAE attacks

No controlled studies have demonstrated effectiveness

Short-term prophylaxis and for attacks Used for acute attacks and short-term prophylaxis in HAE
Androgens(雄激素) Inexpensive, oral and effective Adverse effects are frequent

Risk might outweigh benefits for doses above 200 mg a day

Short- and long-term prophylaxis Danazol: approved for HAE

資料來源: Modified from Xu YY, et al. Clinical & Experimental Allergy 2013;43: 395–405

 

目前台灣尚待引進的HAE治療藥物

一•C1-INH(血清製成的C1-INH):BERINERT®

  1. 適應症:BERINERT®是一人體血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑,用於治療急性腹部, 面部, 或喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE) 發作的病患。

 

  1. 用法用量:BERINERT®用量為經靜脈注射體重每公斤為20 國際單位(IU)劑量。劑量不應低於20 IU/每公斤體重。

 

  1. 用藥指示:BERINERT®每瓶含有500國際單位(IU)的C1酯酶抑制劑,為凍晶粉末, 附有USP規格的無菌注射用水。BERINERT®僅供靜脈注射用。速率為每分鐘4毫升。

 

  1. 用於兒童:在安慰劑對照和開放延長試驗中, 針對12位HAE(年齡範圍在10至16歲間)的兒科患者, 進行BERINERT®的安全性和有效性評估。在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 18位有HAE (年齡範圍5至11歲間) 的兒科患者也進行了BERINERT®評估。在兒科族群中觀察到的安全性與成人試驗觀察到的情況相似。

 

  1. 用於老年人:在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 27位老年病者(年齡範圍65歲至83歲間)使用BERINERT®被評估。在老年族群中觀察到的安全性與在較年輕族群試驗觀察到的情況相似。

 

  1. 注意事項:

過敏症

可能發生嚴重的過敏反應。應立即提供腎上腺素治療急性嚴重的過敏反應。

血栓栓塞事件

嚴重的動脈和靜脈血栓栓塞 (TE) 事件已曾報告發生在使用建議劑量的 C1

酯酶抑制劑 (人) 產品, 包括使用BERINERT®在HAE病患。

喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE)發作

鑒於在急性喉部發作期間可能發生氣道阻塞, 應建議病患在使用BERINERT®

治療後立即在適當的醫療保健設施中注意觀察。

傳染媒介的傳播

因為BERINERT®是由人血製成的, 它可能含有傳染性的媒介(例如,新類型庫

賈氏症 (vCJD) 病原, 理論上, 庫賈氏症 [CJD] 病原) 可引起的疾病。

 

  1. 懷孕等級:在一項回顧性病例收集研究中, 20位孕婦在20至35歲間使用

BERINERT®,每次HAE發作而投予劑量最多達3,500 IU; 此報告在分娩期間沒

有併發症發生, 對其34新生兒也沒有任何有害影響。

FDA懷孕等級為C, 只有當明確需要時,BERINERT®才應給予懷孕的婦女。

 

  1. 不良反應:BERINERT®臨床試驗的受試者中, 曾有報告的嚴重不良反應是伴隨 HAE疼痛的嚴重程度隨之增加。在有安慰劑對照組的臨床試驗中使用BERINERT®的患者有超過4% 的受試者,多於接受安慰劑對照受試者,其最常見的不良反應是味覺障礙,其次為頭痛、腹痛及嘔吐。

 

  1. 禁忌症:BERINERT®不可使用在對C1酯酶抑制劑製劑有過敏性反應的病患。

 

 

二•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Ecallantide)KALBITOR®

  1. 適應症:KALBITOR® (ecallantide) 係用於治療 12 歲以上遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema, HAE) 病患之急性發作。
  2. 用法用量:建議劑量:KALBITOR®之建議劑量為 30 毫克 (3 毫升),亦即三瓶 10毫克 (1 毫升) 注射劑,以皮下注射給藥。若該次發作仍持續,可於 24 小時內追加注射 30 毫克。
  3. 用藥指示:
    • KALBITOR®只能由醫護專業人員在足以處理無防禦性過敏反應和遺傳性血管性水腫的適當醫療環境下使用。
    • KALBITOR®應冷藏避光保存。KALBITOR®為澄清、無色液體,給藥前須先目測檢查每個藥瓶裡是否有顆粒物和變色的情形。若有顆粒物或變色,則該瓶藥品不可使用。
    • 以無菌技術用大口徑針頭從藥瓶抽出 1 毫升 (10 毫克) 的 KALBITOR®。將針筒上的針頭更換為適用於皮下注射的針頭,建議使用尺寸為 27 號的針頭。由腹部、大腿或上臂的皮膚注入 KALBITOR®。重複此步驟以完成 KALBITOR®三瓶劑量的給藥。可選擇注射在相同或不同的解剖部位 (腹部、大腿、上臂),而不須輪換注射部位。注射部位之間應該距離至少 2 英吋 (5 公分) 遠,並遠離發作的解剖部位。
    • 在 24 小時內追加的給藥劑量以同樣方式投予。可注射在不同的部位,亦可注射於與第一次給藥相同的解剖部位。
    • 根據群體藥物動力學分析,體重、年齡和性別對KALBITOR®暴露都不會產生明顯的影響。

4.用於兒童

  • KALBITOR®用在 12 至 17 歲病患的安全性和有效性已得到確立。從 16 歲以上病患的療效外推,加上藥物動力學分析顯示成人和青少年的藥物暴露水準相當,由此得以證明KALBITOR®用在 12-15 歲族群的療效。在 12-17 歲的兒科病人中觀察到的安全性貌與在整個臨床試驗族群所觀察到的不良反應雷同。
  • KALBITOR®用在低於 12 歲的病患之安全性和有效性尚未經確立。

 

5.用於老年人

  • KALBITOR®臨床試驗收錄的 65 歲以上受試者數目並不足以確定他們的反應是否和年輕受試者不同。老年人更常有肝、腎臟或心臟功能下降的情形,或常伴隨其他疾病,或使用其他藥物治療,一般情況下,應謹慎選擇老年病人的用藥劑量,通常從最低劑量開始使用。

 

6.注意事項:

  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:接受KALBITOR®治療的病患曾有發生包括無防禦性過敏反應在內的過敏反應之報告。
  • 禁忌症:請勿將KALBITOR®用於已知臨床上對KALBITOR®過敏的病患。

 

三•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Icatibant)FIRAZYR®

  1. 適應症:FIRAZYR® (icatibant 注射劑) 是一種緩激肽B2受體拮抗劑,用於治療18 歲以上成人的遺傳性血管性水腫(HAE)急性發作。。
  2. 用法用量:
  • 以30毫克在腹部皮下注射。
  • 如果反應不足或症狀復發,則需要以至少6小時的間隔施以額外注射30毫克。
  • 在24小時內不要注射超過3次。
  • 患者可在自我認知為HAE急性發作時自行給藥。
  1. 用藥指示:
  • FIRAZYR 預填充注射器內的藥物,應為澄清無色。如果其溶液包含顆粒、混濁或為異常顏色,請勿使用 FIRAZYR 預填充注射器。
  • 處理注射所需的任何物品之前,以肥皂和清水清洗雙手,且一律謹慎處理備品以避免污染。
  1. 用於兒童

尚未確立18歲以下兒童患者的安全性和有效性。

  1. 用於老年人

由於其他報告的臨床經驗,並未發現在療效和老年和年輕患者之間的安全差異,建議無需調整劑量。

  1. 注意事項:
  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:
  • 最常見的副作用包括:

注射部位的發紅、瘀青、腫脹、發熱、瘙癢、發炎、蕁麻疹、麻木、壓迫或疼痛

以及發燒、血液中含有過多的轉氨酶、頭暈、噁心、頭痛、皮疹

  • 禁忌症:無
  • 鑑於當急性喉部HAE發作會有氣道阻塞的風險,除了施打Firazyr治療,建議患者應立即至適當的醫療機構就醫。
  1. 保存:
    • 存放在 36°F 到 77°F (2°C 到 25°C) 之間, 請勿冷凍
    • 準備使用之前,將 FIRAZYR 存放在原本的紙盒中
    • 不需要混合

 

目前台灣可以處方的HAE治療藥物

    在台灣,我們只有雄激素(Danazol),抗纖維蛋白溶解藥(此藥不能有效地治療我們的病人)和新鮮冷凍血清(FFP)可供病人使用。
對於急性期遺傳性血管水腫的治療:先給予兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時,直到有臨床改善。如果患者有合併增加體內容量負荷過重的風險,那麼我們必須調整劑量,並監測患者的容量負荷狀態和心肺功能。有時病人需要加護病房呼吸治療插管和氣管切開術。

  1. 對於短期預防:應避免接觸誘發因子(但是大多發作時並沒有接觸誘發因子) ,誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件。對於短期的預防,我們平時使用Danazol每天200 – 400毫克於接觸誘發因子5-7天前即事件發生後2天。
  2. 對於長期預防治療:Danazol用量可高達200毫克,每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克,但對女性則(為避免男性化)每天使用 200毫克。如果臨床穩定,我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整,而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。

 

目前台灣使用Danazol來長期預防HAE病人臨床症狀時,用藥前遺傳性血管水腫病人需要進行血壓,肝功能,甲型胎兒蛋白(αFP)和體內脂質濃度初步監測,治療期間每6個月再進行監測,肝臟超音波檢查每12個月進行一次。

 

結論

為促進台灣更好的治療HAE的處置方式,我們需要教育衛生保健提供者(包括醫護人員),要及早認知並診斷臨床上呈現反覆性水腫的病人是否是遺傳性血管水腫病人。

在治療藥物方面目前有效的急救藥物包括C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)和新鮮冷凍血清(FFP)。C1 INH(Berinert) 急性發作時的用量是經由靜脈注射體重每公斤不小於20 國際單位(IU)劑量。成人HAE病人在急性發作時我們可以用1000至2000單位靜脈注射,有 69%的病人在注射後半小時內緩解症狀,超過九成的病人在注射後 4小時內症狀完全緩解,如果沒有C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)等的藥物,也可以輸新鮮冷凍血漿,至於腎上腺素,抗組織胺及類固醇等藥物對遺傳性血管水腫沒有明顯的幫助。若病人因發作頻率過高的話我們平常可以給予病人做長期預防的藥物來做預防,盡量減少發作的次數,最常拿來做長期預防的藥物是減弱性雄性激素,包括danazol, stanazol 及oxandolone等等,長期使用病人的副作用包括毛髮增加、體重增加、月經不規則、高血壓、乳房體積減小及肝腫瘤等。另外抗纖維蛋白溶解劑,像是tranexamic acid, e -aminocaproic acid 及C1 easterase inhibitor 也可以當作長期預防的藥物,尤其是不適合用androgen的病人。在手術治療或拔牙前七至十天可用danazol 200mg一天三次做短期預防已減少皮下水腫的發作,另外遺傳性血管水腫的病人須避免使用血管緊張素轉換酶抑製劑及口服避孕藥。
我們必須教導病人和醫療服務提供者當面對遺傳性血管水腫病人呈現面部水腫時就表示此遺傳性血管水腫病人是會出現喉頭水腫並危及生命的高危險性病人。

遺傳性血管水腫實際病例報告與討論

一位 16歲小女孩因為最近兩年來發生無數次不明原因的臉部水腫而從外面的診所轉介至馬偕小兒過敏免疫科來做進一步的追蹤與治療。根據病人描述每次發生水腫的期間大約持續3至7天,且病人的伯父在三十多歲時因為突發性的喉頭水腫窒息而死亡。病人的伯父在生前也曾發生無數次的臉部與喉頭不明原因的血管水腫。在實驗室診斷上我們發現這位16歲小女孩血清內的補體C4 <10 mg/dL,C3:111mg/dL, C1 easterase inhibitor:6.5mg/dL,我們把病人整個家族做血清的C1 esterase inhibitor 濃度發現家族中尚有五位親戚也有C1 easterase inhibitor 低下的情況。
同時我們這位 16歲病人的血液做C1 inhibitor 的基因檢測發現病人在第11對染色體上面的C1 inhibitor基因的codon 210處發生單點缺失突變造成codon 210處反而形成終止密碼(C627delA, framshift> stop 210)。經診斷為第一型遺傳性血管水腫。

病人家族史

2018-01-20 23.16.05

HAE台灣罕病審查標準

 

疾病名稱 審查條件 基因檢附需求 附件
遺傳性血管水腫 (Hereditary angioedema, HAE) 符合世界過敏協會治療準則(WAO Guideline for the Management of Hereditary

Angioedema)

不需要,遺傳性血管性水腫主要藉由臨床症狀與檢驗確認。但是鼓勵病人進行基因檢查。 檢附臨床症狀及徵兆的病歷紀錄與臨床檢驗數據。
臨床檢驗數值建議
C3 (mg/dl) 79~152
C4 (mg/dl) 16-38
C1 inhibitor (mg/dl) 15~35
備註:上述標準可能因各研究以及不同測驗試紙廠商標準而有所不同

 

# HAE屬於C1-INH(第一補體酯脢抑制素)缺乏疾病,國際疾病分類代碼(ICD-10-CM)為D84.1,請參見附件6。

衛生福利部國民健康署「罕見疾病個案通報審查標準機制」(審查標準表)

2018-01-20 23.18.38

2018-01-20 23.18.15

1病歷資料 (必要)

2血中C3、C4檢測數值、C1-INH(第一補體酯脢抑制素) (必要)

3SERPING1基因突變分析 (選擇性)

項目 填寫部分
A.分類 HAE-1

HAE-2

HAE-3

B.病歷資料  
1. 主訴及病史  
2. 家族病史  
3. 身體及理學診察(遺傳性血管水腫須呈現該症相關的特殊症狀或必要症狀及徵兆)  
C.實驗室檢查  
文獻報告之免疫異常指標 C3:_________ mg/dl

C4:_________ mg/dl

C1-INH:_______ mg/dl

 

 徐世達醫師 拷貝

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麵包師氣喘

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

在職業性氣喘中是最常見的原因,約1000位麵包師傅中會有1~10位發生。事實上,每位在麵包坊工作的人都有可能會有這樣的疾病。最主要造成麵包師氣喘的病因為穀類的麵粉(如小麥,黑麥,大麥)與酵素。主要是經由典型的免疫球蛋白E的路徑所調控的過敏反應;就診斷上來說,精確的測定是否有對麵包坊中的過敏原過敏是必要的。

 

流行病學:

在英國的調查顯示麵包師氣喘為職業性氣喘排行的第二位,僅次於鋁相關製造業者。而在法國,更是職業性氣喘中的第一位。在一個採橫斷法研究,關於超級市場中烘培坊工作者的報告指出: 有9%的麵包師與4%的烘培坊工作者會同時有與工作相關的肺部症狀,與有血清中對麵粉或黴菌甲型澱粉酵素特異性免疫球蛋白E的上升。有趣的是,與傳統的麵包店中的麵包師比較起來,超級市場中烘培坊的麵包師會較易受到此疾病的困擾。

 

致病機轉:

致病機轉是經由傳統的免疫球蛋白E抗體調控的機轉,造成嗜伊紅性白血球浸潤的氣道發炎反應。與在兒童造成小麥依賴性運動誘發型過敏性反應中的誘發物質—小麥中的ω-5 gliadin [Tri a 19]不同,麵包師氣喘是起因於對小麥麵粉中的其他數種過敏原,敏感度逐漸增加以致產生致敏反應的緣故。在小麥中的過敏原—硫氧還蛋白(Thioredoxin)會與人類肺中內生性的硫氧還蛋白有交互作用。因此,有學者提出假說,穀物與人類的硫氧還蛋白有共同的B細胞表面抗原,有相互作用的潛在性;因此,一旦硫氧還蛋白的特異性免疫球蛋白E因人的硫氧還蛋白而發生交互作用,即使之後無外部小麥的持續刺激,仍會持續的誘發調控物質釋放與發炎過程的進行。這樣的假說或可解釋一旦麵包師氣喘發生,肺部的過敏發炎反應就會持續的惡化。

 

麵包師氣喘的過敏原:

是由大小小於4微米的粒子組成。主要造成麵包師氣喘的成分為: 穀物的麵粉(小麥,黑麥,大麥),與酵素。目前為止已知有超過100種與免疫球蛋白E結合的蛋白質在小麥麵粉當中。麵粉由四種不同的蛋白質所組成: 白蛋白,球蛋白,麥膠蛋白,麥穀蛋白。而其中水溶性的白蛋白與球蛋白是造成最強反應的兩種,尤其是分子量大小介於12-17kD的蛋白;至於兩者中何者為主要的過敏原目前仍未知。麵粉硫氧還蛋白Tri a25,為一分子量13.4kD的蛋白質,是穀物過敏原中新發現的成員,在麵包師氣喘此疾病過敏性發炎反應的維持,可能扮演了一個重要的角色。Elms et al.在2006年的研究則將分布在55間烘培坊中的195位麵包師的氣道樣本做分析,使用polyclonal的抗體來測定黴菌與細菌的甲型澱粉酵素,澱粉葡糖甘與葡萄糖氧化酵素;結果發現黴菌甲型澱粉酵素也是為確知引發麵包師氣喘的原因之一。

 

診斷:

有與工作相關氣喘症狀的病史。

有確知對烘培坊中過敏原產生致敏化的證據,如皮膚過敏原測試,血清中特異性免疫球蛋白E的升高。

肺功能變異的證據,藉由尖峰吐氣流速計或是呼吸量測定法得到的變異度符合氣喘的診斷,或是在離開工作後的測量有一定程度的改善;而專一性的支氣管激發試驗則是診斷的標準。

 

在一些研究中提到了對烘培坊中過敏原的致敏化,與麵包師氣喘工作相關症狀的相關性: 在瑞士的一個關於烘培坊學徒的研究中,將25位產生氣喘的麵包師與20位鼻炎的麵包師與另外44位隨機選取的麵包師做比較,每一位參予的人都接受麵粉,黴菌甲型澱粉酵素,與儲存型塵蟎的皮膚過敏測試。在25位氣喘者中的7位,與20位鼻炎者中的8位皆是在烘培坊工作期間發生疾病的;而在麵粉的皮膚過敏測試方面: 在氣喘或鼻炎者的陽性率為43%,在對照組則為16%;麵粉或甲型澱粉酵素對於診斷氣喘或鼻炎的陽性預測值為71%;因此可以證明麵包師氣喘與對麵粉或甲型澱粉酵素的致敏化相關。在一些縱貫的前瞻性研究中也顯示,對於麵包學徒在工作後發生的肺部症狀,並有發現過敏原的情形;在第一年工作者有4%,第二年則有9%,足以證明對職業暴露過敏原的致敏化為造成氣喘的原因。

 

對於嚴重過敏的麵包師,在診斷上應避免激發測試,但也因此造成診斷上的困難。因此,皮膚點刺測試或血清特異性過敏原是必要的。在2004年的一篇關於麵包師氣喘診斷準確性的研究提到,如果將氣管激發試驗作為準確度100%的確認檢查,皮膚激發測試的敏感度約為40~67%不等,專一性為86~100%不等,陽性預測值為81~100%不等,陰性預測值則為44~70%不等。相反的角度說來,是否有一定數值的皮膚點刺測試或是血清特異性蛋白E可以來預測100%的陽性氣管激發測試呢? 一個研究發表對於麵粉的皮膚點刺測試/血清特異性免疫球蛋白E為5.0mm/2.32KU/L;對於黑麥則為4.5mm/9.64KU/L,或可作為在不適合接受氣管激發測試之嚴重麵包師氣喘者一個很好的判斷方式。

 

治療:

在治療方面,停止暴露在造成疾病的過敏原是治療的準則。並且應該測定在工作環境中的空氣中的過敏原與其濃度,並訂定可接受的閥值;工作者也應接受常規性的身體檢查。藥物治療方面則與一般氣喘的治療準則相同。

 

病例報告

一位28歲男性有間歇性的打噴嚏,流鼻水,以及呼吸短促大約10年的時間。此病人本身在18歲前並無特殊疾病或過敏史。約四年前起,開始會有間歇性的打噴嚏,流鼻水,鼻子癢的情況發生;而大約是兩年前開始,會有發生間歇性的呼吸急促,胸悶,甚至呼吸不到空氣的情形。上述症狀雖不需要藥物即可自行緩解,但是發作的頻率與嚴重程度皆逐漸增加。呼吸不到空氣的情形會在運動或喝酒後誘發。此外,通常症狀發生在白天,且不會發生在假日,一起工作的同事也有些人有相同的情形。由於症狀多發生在白天,且似乎與工作環境有關,我們進一步的詢問病人的職業,發現他是一位麵包師傅,工作已有10年的時間;也就是在開始工作之前,並無明顯的上述症狀的發生。

在臨床上此病人的症狀符合氣喘的診斷,但考慮到其職業的特殊性,我們做了以下的檢查來確定誘發此病人氣喘發生的因素。在全血液檢查中發現有嗜伊紅性血球升高的情形(病人為9%,正常範圍應小於4%),血液中免疫球蛋白E也有升高的情形(病人為265 IU/mL,正常應小於180IU/mL),此外,在血清特異性過敏原的檢查項目與結果則如下表所示:

d1 D. pteronyssinus <0.35   kU/L Class 0

d2 D. farinae <0.35               kU/L Class 0

e1 Cat dander <0.35             kU/L Class 0

e5 Dog dander <0.35            kU/L Class 0

f3 Fish <0.35                          kU/L Class 0

k87 α-amylase <0.35            kU/L Class 0

f416 rTri a 19;Omega-5 Gliadin <0.35   kU/L Class 0

f1 Egg white <0.35             kU/L Class 0

f2 Milk <0.35                      kU/L Class 0

f4 Wheat 17.0                    kU/L Class 3

f45 Yeast <0.35                  kU/L Class 0

 

由以上的檢查可知,此病人對台灣地區常見的過敏原皆無陽性反應,但卻在對小麥的檢查項目中呈現陽性反應,在臨床上病人的確定診斷為對小麥粉過敏造成之職業性氣喘,又稱為麵包師氣喘。

徐世達醫師 拷貝

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食物過敏最佳處置

馬偕兒童醫院 過敏免疫科資深主治醫師-徐世達醫師

介紹

食物過敏的盛行率逐年增加是孩童與成人的重要公共衛生問題。食物過敏的診斷是由病史、身體檢查、皮膚過敏測試、血清特異性免疫球蛋白E 、皮膚貼布測試、食物禁食以及口服食物激發試驗(雙盲安慰劑控制的口服食物激發試驗。對於食物過敏本身目前並無特殊的有效確定治療。避免病人確定過敏食物(食物禁食治療)、進食其他營養替代食物(取代食物療法)以及治療食物過敏所引起的各個器官系統臨床症狀是目前最主要的處置方式。

食物過敏發生率

北美地區食物過敏預估發生率表中顯示嬰兒與孩童以牛奶蛋白(2.5%)雞蛋(1.5%)與花生(1%)為多,食物過敏預估發生率約為5%。成人以蚌殼海鮮(2%)為多,食物過敏預估發生率約為3%到4%。(如表一)

日本立即型食物過敏病人以年齡越小者為多。(如圖一)

台灣過敏病童兩歲時,牛奶蛋白與雞蛋蛋白過敏原特異性免疫球蛋白E血清濃度達高點後,即迅速隨年齡下降,但是對鱈魚過敏原特異性免疫球蛋白E血清濃度,則持續低濃度存在。

表一:北美地區食物過敏預估發生率

2018-01-20 21.53.48

來源:Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S116-25.

 

圖一:日本立即型食物過敏不同年齡的發生人數分布圖(1998― 1999)

2018-01-20 21.55.02

來源:Mukoyama T, et al. Allergology International. 2007;56:349-361

 

食物過敏原

第一型 (完全)食物過敏原

  1. 10-70 千道爾頓(kDa)水溶性醣蛋白。
  2. 熱穩定、酸穩定。
  3. 較少受食物烹煮影響。
  4. 如雞蛋白中的ovomucoid(Gal d 1)或花生中的Ara h 2過敏原。

第二型 (不完全)食物過敏原

  1. 植物衍生蛋白。
  2. 容易受到食物加熱烹煮與胃部消化的影響。
  3. 如蘋果中的( Mal d 1)過敏原。

 

食物的不良反應(如圖二)

食物的不良反應作用機轉包括免疫媒介型與非免疫媒介型。非免疫媒介型食物的不良反應,又稱為食物不耐受型,包括新陳代謝型、藥物作用型、毒性作用型以及無確定作用機轉型。大多數對食物添加物如人工色素(黃色五號[tartrazine] )以及對多種不同防腐劑(如亞硫酸鹽[sulfites])的食物不良反應多屬於無確定作用機轉型。

免疫媒介型的食物不良反應即食物過敏反應根據作用機轉分為下列四類型:

  • 免疫球蛋白E媒介型:如蕁麻疹、血管性水腫、口腔過敏症候群、全身性過敏反應。
  • 非免疫球蛋白E媒介型:如食物蛋白誘發型腸病變、乳糜瀉(celiac disease) 。
  • 混合免疫球蛋白E與非免疫球蛋白E媒介型:如嗜酸性白血球胃腸炎。
  • 細胞媒介型:如過敏接觸性皮膚炎。

非免疫媒介型的食物不良反應即食物不耐受性根據作用機轉分為下列四類型:

  • 新陳代謝型:如乳醣耐受不良。
  • 藥物作用型:如咖啡因。
  • 毒性作用型:如鯖亞目魚毒素。
  • 無確定作用機轉型:如亞硫酸鹽。

 

圖二:食物的不良反應作用機轉

2018-01-20 21.58.35

來源:Boyce JA, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:S1-S58

 

食物誘發型過敏反應的臨床症狀(如表二)

食物誘發型過敏反應的臨床症狀根據作用機轉可以大分為立即型與延遲型臨床症狀。食物誘發型過敏反應的臨床症狀牽涉了多種不同的標的器官系統,包括皮膚、眼睛、上下呼吸道、胃腸道(口腔、下胃腸道) 、心臟血管系統以及其他器官系統等的臨床症狀表現。

 

表二:食物誘發型過敏反應的臨床症狀

2018-01-20 22.00.12

2018-01-20 22.00.53

來源:Boyce JA, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:S1-S58

 

什麼時候須懷疑有食物過敏?

  • 病人(尤其是年齡較小的小孩)於吃完食物數分鐘至數小時後,呈現全身型過敏反應或是有食物誘發型過敏反應的合併臨床症狀,並且於於吃完某種特定食物發生一次以上的上述症狀。
  • 嬰幼兒和某些年齡較大的孩童經診斷有中重度異位性皮膚炎、嗜酸性白血球食道炎、腸大腸炎、腸病變以及過敏性直腸大腸炎。
  • 成人經診斷有嗜酸性白血球食道炎。

 

食物過敏反應嚴重度的危險因素

食物過敏反應的嚴重度與下列因素有關:

  • 進食的食物量。
  • 食物的形式 (燒熟的、生的或處理過的)。
  • 同時進食其他食物。

食物過敏反應的嚴重度也可能受下列因素影響:

  • 病人年齡。
  • 進食時病人致敏化的程度。
  • 食物吸收的速度此項又決定於下列因素:
  • – 是否空腹進食。
  • – 是否進食合併運動。
  • – 病人是否有合併症例如氣喘或異位性皮膚炎。

 

食物瀕臨死亡或死亡過敏反應

經歷食物瀕臨死亡或死亡嚴重過敏反應的病人通常具有下列一項或以上的因素:

  • 合併氣喘,尤其是嚴重氣喘合併因長期類固醇治療引起腎上腺功能低下。
  • 沒有或延遲注射腎上腺素。
  • 沒有呈現皮膚症狀。
  • 忽視臨床過敏症狀。
  • 同時喝酒 (可能會增加食物過敏原的吸收) 。
  • 只有依賴口服抗組織胺治療臨床過敏症狀。

 

意外接觸食物過敏原的預後

對花生過敏的病人當再度意外接觸花生食物過敏原時,其預後如下:

  • – 初次花生過敏反應為非生命威脅性過敏反應的病人,再次接觸反應有44%可能產生生命威脅性過敏反應。
  • –初次花生過敏反應為生命威脅性過敏反應的病人,再次接觸反應有71%可能產生生命威脅性過敏反應。

 

食物過敏最佳處置

  1. 過敏免疫球蛋白E媒介型的食物過敏病人避免進食經食物激發試驗確定的過敏食物。
  2. 非過敏免疫球蛋白E媒介型的食物過敏病人避免進食經食物激發試驗確定的過敏食物。
  3. 對於所有進行食物禁食治療的食物過敏孩童,須進食其他營養替代食物,且須進行營養諮詢與定期規則進行監測孩童生長速率。
  4. 食品標籤:教導並訓練食物過敏病人及其家屬如何解讀食品標籤內所呈現的食物成份以及如何認出標籤內食物成份中的食物過敏原。食品標籤內若有預先提醒說,本食品可能含有微量食物過敏原,也必須避免進食。
  5. 食物過敏病人必須對其確定過敏的食物每隔一段時間進行追蹤測試,以確定是否隨著年齡增長不再對此食物過敏。追蹤測試的時間間隔為每年或其他間隔,可由過敏食物種類、過敏病人的年齡以及病人的過敏病史來決定。
  6. 目前並無任何藥物可以被推薦對已確定對特定食物過敏的過敏免疫球蛋白E媒介或非過敏免疫球蛋白E媒介型的食物過敏病人,用來預防針對此食物的食物誘發型過敏反應。

7.過敏原特異性免疫療法與對過敏原交叉反應蛋白的免疫療法皆不被推薦用來治療過敏免疫球         蛋白E媒介型的食物過敏病人。

美國具過敏原交叉反應蛋白食物的發生率(如表三)

  • 花生:大多數豆實5%
  • 一種樹堅果:其他樹堅果35%

(胡桃:美洲薄殼胡桃;杏仁:榛子;腰果:開心果)

  • 一種魚:其他魚50%
  • 一種蚌殼海鮮:其他蚌殼海鮮75%
  • 一種穀類:其他穀類20%
  • 牛奶:羊奶>90%
  • 牛奶:驢奶5%
  • 牛奶:牛肉10%

 

表三:美國具過敏原交叉反應蛋白食物的發生率

2018-01-20 22.10.02

螢幕快照 2018-01-20 22.10.12.png

來源:Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S116-25.

 

  1. 雞蛋蛋白過敏病人的預防注射

有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病人當預防注射含有雞蛋蛋白的疫苗時,有產生全身型過敏反應的危險性。

  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童即使有嚴重過敏反應的過去病史也被推薦可直接接種麻疹德國麻疹腮腺炎疫苗以及麻疹德國麻疹腮腺炎及水痘疫苗。
  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童若有嚴重過敏反應的過去病史目前並沒有足夠的證據顯示可以被推薦可直接接種去活化或減毒流行性感冒疫苗。嚴重過敏反應的過去病史包括對雞蛋蛋白或雞肉蛋白產生蕁麻疹、血管性水腫、過敏性氣喘或全身型過敏反應。減毒流行性感冒疫苗並不建議使用於氣喘病人的預防接種。
  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童若有嚴重過敏反應的過去病史目前並不推薦接種黃熱病疫苗。除非事先進行黃熱病疫苗的過敏評估與過敏測試。
  • 有過敏免疫球蛋白E媒介型的雞蛋蛋白過敏病童若有嚴重過敏反應的過去病史目前並不推薦接種狂犬病疫苗。除非事先進行狂犬病疫苗的過敏評估與過敏測試。

 

食物過敏的預防

  • 限制食物的進食並不被推薦於懷孕或哺乳婦女以避免其新生寶寶食物過敏的產生與進行。
  • 所有嬰兒至少餵食母乳四至六個月,除非有醫學上的禁忌無法餵食。
  • 當嬰兒無法全部餵食母乳時高危險過敏嬰兒可以考慮餵食部份水解乳清蛋白嬰兒奶粉來其新生寶寶食物過敏的產生。
  • 大豆成份的嬰兒奶粉並不被推薦用於避免高危險過敏嬰兒食物過敏的產生與臨床食物過敏病程的進行。
  • 副食品(包括有可能會誘發過敏的食物)應該於出生後四至六個月時添加。

 

食物誘發型過敏反應的最佳處置

食物誘發型全身型過敏性反應(Anaphylaxis)

全身型過敏性反應是一種快速發生地,由再次接觸過敏原引起的,由免疫球蛋白E媒介,使得組織肥胖細胞與周邊血流嗜鹼性白血球釋放出來強力免疫介質,所造成的立即型全身性過敏反應。

 

全身型過敏性反應的誘發因素

造成全身型過敏性反應的常見誘發因素包括昆蟲螫刺、食物、藥物 (例如,盤尼西林和麻醉劑等) 、過敏原的萃取物(即注射所謂的減敏針)、生物製劑(如胰島素)、疫苗(如由禽類產製的疫苗)、診斷用藥物(如放射性對比劑)、乳膠紙(latex)、男性精液、或運動等。有些病兒的誘發因素是十分明顯而易見的,例如病兒於接觸了某種特定的食物後,在短時間內產生全身型過敏性反應。但有些產生全身型過敏性反應的病兒其誘發因素則是費盡千辛萬苦仍然找不出來,我們稱之為特發性(idiopathic) 全身型過敏性反應。

食物誘發型全身型過敏性反應的臨床症狀

全身型過敏性反應臨床症狀的嚴重度、起始時間、和病程是因人而異,且千變萬化的,它可由輕微的全身病變至嚴重到咽喉水腫、心血管虛脫,甚至因而死亡。

全身型過敏性反應的臨床症狀發作早期常見先產生皮膚紅斑或癢感,再逐漸演變成蕁麻疹和血管性水腫。病兒常有即將死亡的感覺。病兒常抱怨頭暈或昏厥有時合併血壓過低。病兒亦常有胃腸症狀,包括噁心、嘔吐、腹部痙攣、和腹瀉。病兒常見的上呼吸道阻塞現象包括聲音嘶啞、發聲困難、或吞嚥困難,而下呼吸道阻塞現象,則包括喘鳴和胸部緊繃。其它症狀尚包括鼻子、眼睛、和顎部的癢感。有些病兒甚至以知覺喪失或抽搐為其發生全身型過敏性反應的第一次臨床表徵。

雙相性全身型過敏性反應(Biphasic reactions)

絕大多數的全身型過敏性反應都是於再次接觸過敏原後,很快地發生臨床症狀,但有一小部分病兒由於接觸過敏原的方式與途徑不同,有時會有延遲發生臨床症狀的現象。偶而,我們亦可發現少數病兒(1-20%)會產生雙相性的兩次過敏反應。大部份的反應發生在8個小時之內但是有時會遲至72小時。雙相性的兩次過敏反應可能與全身型過敏性反應治療不足有關。

食物誘發型全身型過敏性反應的診斷

  • 臨床表現符合全身型過敏性反應。
  • 臨床症狀的出現的時間與食物的進食或曝露有相關性。
  • 病人的併發症如氣喘,可能會影響全身型過敏性反應的治療與預防。
  • 實驗室檢查數據對全身型過敏性反應的急性處置幫助有限。

全身型過敏性反應的實驗室檢查

全身型過敏性反應的特異性實驗室檢查可能有:

  • 血清中或尿中組織胺濃度上升。
  • 血清中tryptase濃度上升。

但這些過敏產生的物質會隨著時間而消失,理想的監測時間如下:

  • 血清中組織胺濃度:全身型過敏性反應症狀發生後10分鐘到一小時。
  • 尿中組織胺濃度(Urinary methyl-histamine) : 持續較久可長達24 小時。
  • 血清中tryptase濃度:全身型過敏性反應症狀發生後一到二小時,不超過六小時。

至於進行血液中過敏原特異性免疫球蛋白E檢查和過敏原特異性皮膚試驗,則可確定造成全身型過敏性反應的特定原因,對於防範病兒全身型過敏性反應的再發,具有決定性的關鍵。由於血液中過敏原特異性免疫球蛋白E的檢查常出現偽陰性的結果,使得陰性結果的病兒於接觸同種過敏原時,仍然會出現全身型過敏性反應,故目前大家認為過敏原特異性皮膚試驗才是最適當的檢驗方式。

全身型過敏性反應的臨床診斷標準

具下列任何一項全身型過敏性反應臨床診斷標準

  • 急性發生的黏膜皮膚症狀(數分鐘到幾小時)並且有下列症狀之一
  • 呼吸窘迫
  • 血壓下降或合併末端器官(end-organ)失能(低血壓、暈厥、大小便失禁)
  • 在接觸可能過敏原後(數分鐘到幾小時)產生兩項或以上下列症狀
  • 黏膜皮膚症狀
  • 呼吸窘迫
  • 血壓下降或合併末端器官(end-organ)失能(低血壓、暈厥、大小便失禁)
  • 持續胃腸症狀
  • 在接觸確定過敏原後(數分鐘到幾小時)病人產生血壓下降症狀
  • 嬰兒與小於等於十歲孩童:低收縮血壓(與年齡相關)或大於30%下降收縮血壓
  • 大於等於十一歲孩童與成人:小於90毫米汞柱收縮血壓或大於30%下降病人平日收縮血壓
  • 低收縮血壓(嬰兒小於70mmHg [毫米汞柱收縮血壓];1至10歲小於70mmHg+[2X年齡])

 

急性威脅生命食物誘發型過敏反應的最佳處置

食物誘發型全身性過敏反應的第一線治療與輔助療法

1.食物誘發型全身性過敏反應後給予及時且迅速的治療

2.第一線治療給予肌肉注射腎上腺素

3.其他肌肉注射腎上腺素的輔助療法

 

全身型過敏性反應的處理原則

為了要將食物誘發型全身性過敏反應再次發生機會降到最低,我們必須找出造成此反應的確定原因,並且要正確教導病兒及其家屬如何去避免之,以及再次遇到此種狀況時的緊急處置方式。我們建議病兒須隨身攜帶各種形式的隨身卡,上面詳細記載會引起其本身全身型過敏性反應的誘發因素、臨床症狀、以及緊急處理或送醫治療的方法。

隨身攜帶自我注射型的腎上腺素對曾經發生過全身型過敏性反應的病兒,會有異想不到的救命效果。對食物誘發型全身性過敏反應病兒的最佳處置策略為預防重於治療和提高警覺、早期診斷、早期治療。

一旦發生全身型過敏性反應,醫護人員須先儘速給予病兒注射型的腎上腺素(每公斤體重0.01毫升,最多0.3毫升) 。如係因於四肢注射或接觸誘發因素所造成者,除了須用止血帶綁住四肢的近端外,兩劑量的腎上腺素可分別於誘發因素在四肢的注射或接觸處以及止血帶外的適當身體部位注射之。

緊急處理食物誘發型全身性過敏反應病兒所必備的緊急處置裝備,尚須包括氧氣、注射型的抗組織胺、靜脈注射型的類固醇、口腔咽喉的人工氣道、以及維持靜脈輸液治療的設備。

對發生食物誘發型全身性過敏反應的病兒而言,若有下列表徵的呈現,我們須提高警覺,緊急給予適當的處置,以防產生威脅生命的嚴重過敏反應。這些危險表徵包括哮吼(Stridor) 、呼吸窘迫、喘鳴、低血壓、心律不整、休克、痙攣、和知覺喪失。

雖然全身型過敏性反應的發生頻率,在正常人與具有遺傳性過敏體質的病兒是相同的,但是全身型過敏性反應若是發生於有遺傳性過敏病的人身上時,其產生嚴重過敏反應,以致造成死亡的機會大增。根據國際文獻的統計,因全身型過敏性反應造成死亡的病例裏,其中三分之二的病人具有氣喘病。

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